2020 флеш: Флэш (2020) смотреть онлайн бесплатно в хорошем качестве

Во Flash-плееры заложена «бомба с часовым механизмом». В конце 2020 г. они перестанут работать

22 Июня 2020 12:5622 Июн 2020 12:56 | Поделиться Корпорация Adobe приложит максимум усилий для того, чтобы заставить как можно больше людей отказаться от Flash-плеера, срок поддержки которого истекает в конце 2020 г. Отлучать пользователей от признанной небезопасной технологии будут и словом, и делом: вежливо попросят удалить ранее установленный плеер, а в случае отказа принудительно сделают его неработоспособным.

«Бомба» во Flash-плеере

Adobe попросит пользователей удалить знаменитый мультимедиа-плеер Flash с персональных компьютеров до конца 2020 г. Об этом говорится на обновленной странице поддержки Adobe, посвященной завершению цикла поддержки продукта.

Компания планирует принять целый ряд мер, направленных на предотвращение дальнейшего использования технологии Flash в интернете. В частности, Adobe не только перестанет выпускать обновления для плеера, но и удалит все ссылки на загрузку установщика приложения со своего сайта.

Кроме того, согласно информации, опубликованной на странице поддержки Flash Player, после 31 декабря 2020 г. Flash-содержимое перестанет воспроизводиться с помощью уже установленных экземпляров плеера. Как отмечает ZDNet, это значит, что Adobe в какой-то момент времени заложила «бомбу с часовым механизмом» в исходный код программы, из-за которой та станет неработоспособной к концу года.

Причиной выбора Adobe столь агрессивного подхода, вероятно, является забота о безопасности пользователей. Поскольку по завершении цикла поддержки продукт перестанет получать патчи, системы пользователей, продолжающих применять Flash Player, окажутся незащищенными перед возможными атаками со стороны злоумышленников.

Таким образом, отмечает ZDNet, оптимальный сценарий для Adobe – заставить как можно большее количество пользователей избавиться от плеера до конца декабря, ради их же собственного блага.

Отказ от Flash в отрасли

Adobe считает, что открытые стандарты HTML5, WebGL и WebAssembly стали за последние годы достаточно развитыми, чтобы пользователи Flash могли на них перейти. Отказ от плагина компания осуществляет в партнерстве с Apple, Facebook, Google, Microsoft и Mozilla. Партнеры помогают обеспечить безопасность и совместимость контента Flash.

Согласно данным сайта w3techs, по состоянию на 22 июня 2020 г. не более 2,6% всех веб-сайтов в интернете используют технологию Adobe Flash для воспроизведения контента на стороне клиента. В 2011–2018 гг. этот показатель снижался в среднем примерно на три процентных пункта в год, суммарно обрушившись с 28,5% в 2011 г. до 5,5% в 2018 г.

Доля сайтов в интернете, использующих различные веб-технологий на стороне клиента, по годам. Данные w3techs.

В декабре 2016 г. компания Google начала отключать поддержку Flash в своем браузере Chrome и заменять его на HTML5. До этого, весной 2016 г., стало известно, что в IV квартале 2016 г. Google Chrome будет проигрывать Flash без дополнительных действий пользователя только на 10 сайтах. В список этих 10 ресурсов вошли: Youtube.com, Facebook.com, Yahoo.com, Live.com, Twitch.tv, Amazon.com, а также Vk.com, Yandex.ru, Ok.ru и Mail.ru. Таким образом, на 40% список исключений оказался сформирован из российских ресурсов. В Google пояснили, что все указанные сайты наиболее часто используют технологию Flash по сравнению с другими сайтами в интернете, на основе статистики, которую компания получает из браузера Chrome.

Через несколько дней после Google об отказе от Flash объявила Microsoft. В браузерах Edge (на старом движке EdgeHTML) и Internet Explorer он должен был полностью перестать работать в конце 2019 г. В новом Edge на базе Chromium Microsoft придерживается тех же сроков отказа от поддержки Flash, что и Google в своем Google Chrome. Отключение Flash пройдет в несколько этапов, полностью поддержка будет прекращена в декабре 2020 г.

Похожий план реализует Mozilla — ее браузер Firefox 84 полностью перестанет поддерживать Flash в декабре 2020 г.

Как дать сотрудникам возможность работать над интересными задачами, двигаясь в цифровую трансформацию

Бизнес

Поводом для прощания с устаревшей технологией стала ее уязвимость. К примеру, в феврале 2014 г. Adobe выпустила обновление для Flash Player на платформах Windows, Mac и Linux. Оно устраняло уязвимость, позволявшую хакерам получить контроль над компьютером жертвы. «Дыру» нашли российские аналитики из «Лаборатории Касперского».

В апреле 2014 г. во Flash Player была устранена критическая уязвимость, затрагивавшая пользователей платформ Windows, Mac и Linux. Эксперты полагали, что она была использована сирийскими диссидентами, выступающими против правительства, в шпионских целях.

Позже в апреле США обвинили Россию в организации атаки на иностранное государство с использованием «дыры» во Flash. Как утверждали американские СМИ, взломщики хотели получить доступ к электронной переписке с США о санкциях в отношении России.

В апреле 2016 г. Adobe в экстренном порядке выпустил обновление для Flash player, который стал мишенью хакеров. Злоумышленники использовали его для распространения вируса-вымогателя, блокировавшего компьютеры пользователей и шифровавшего на них данные.

В марте 2020 г. компания Eset обнаружила хакерскую кампанию группировки Turla, нацеленную на несколько известных веб-сайтов Армении. Киберпреступники использовали методы социальной инженерии и распространяли ранее неизвестное вредоносное ПО под видом фейковых обновлений Adobe Flash (Netflash и Pyflash).

Несколько слов о технологии Flash

Flash – это мультимедийная платформа компании Adobe Systems для создания веб-приложений или мультимедийных презентаций. Ранее широко применялась для создания рекламных баннеров, анимации, игр, а также воспроизведения на веб-страницах видео- и аудиозаписей.

На стороне клиента для воспроизведения Flash-контента применялся специальный плеер – Flash Player. Его можно было установить как в качестве самостоятельного приложения, так и в виде подключаемого модуля браузера.

Изначально Flash разрабатывался компанией Futurewave и был известен как Futuresplash Animator. Но в 1996 г. разработчик был выкуплен компанией Macromedia, которая переименовала продукт во Flash. В апреле 2005 г. стало известно, что Adobe покупает Macromedia за $3,4 млрд.

Дмитрий Степанов

Adobe Flash перестанет функционировать с 31 декабря

Adobe прекратит поддержку Flash с 31 декабря 2020 года, ПО удалят с официального сайта и заблокируют весь Flash-контент. Данный софт использовался для воспроизведения видео и аудио-материалов на веб-страницах. Почему Flash удаляют и какими технологиями его заменят — в материале «Газеты.Ru».

Флеш-проигрыватель Adobe Flash прекращает свою работу, сообщает новостной веб-сайт The Next Web .

Вчера компания Adobe выпустила последнее обновление программного обеспечения. Также было объявлено, что с 31 декабря поддержка софта будет прекращена. После этого компания удалит программу и все ее версии со своего официального сайта. Весь Flash-контент заблокируют, а пользователи получат уведомление с предложением удалить устаревшее программное обеспечение.

Изначально данное ПО было необходимо для разработки веб-приложений и мультимедийных презентаций, также оно использовалось для создания рекламных интернет-баннеров, анимации и воспроизведения видео и аудио-материалов на веб-страницах.

Однако софт имел множество недостатков и уязвимостей, которые не только доставляли неудобства, но и использовались мошенниками.

Flash-приложение имело ряд минусов, среди которых была чрезмерная нагрузка на центральный процессор, что замедляло работу устройства, а также недостаточный контроль ошибок, возникающих в софте, что приводило к частым отказам как ПО, так и самого браузера.

Кроме того, в Adobe Flash время от времени находили «дыры», позволяющие злоумышленникам производить разнообразные действия с системой, например, удаленно управлять веб-камерой и микрофоном или устанавливать вредоносное ПО на компьютер с целью дальнейшего взлома.

Большое количество уязвимостей и недостатков, а также развитие новых технологий вынудили компанию прекратить поддержку своего ПО. Adobe Flash обещали закрыть уже многие годы, и теперь к концу 2020 года софт прекратит свою работу.

Заручившись поддержкой таких компаний, как Apple, Google, Microsoft и Facebook, Adobe решила постепенно прекращать работу Flash.

«В частности, мы прекратим обновление и распространение Flash Player в конце 2020 года и просим разработчиков переносить любой существующий Flash-контент в новые открытые форматы», —

написала компания в своем официальном блоге три года назад.

Facebook тогда объявил, что флеш-игры будут поддерживаться другими открытыми веб-стандартами, например HTML5. Команда Apple Webkit в свою очередь заявила, что Flash не устанавливается на компьютерах Mac с 2010 года, а iPhone и другие устройства на базе iOS вообще никогда его не поддерживали. В Google сообщили о том, что они в течении долгих лет постепенно отказывались от поддержки Adobe Flash и переносили контент в другие более удобные и безопасные форматы.

На замену Adobe Flash пришли такие технологии воспроизведения медиаконтента как HTML5, JavaScript и SVG.

«Новые открытые стандарты, такие как HTML5, WebGL и WebAssembly стали активно развиваться за последние несколько лет, большинство из них теперь предоставляют больше функциональных возможностей», — говорится в официальном блоге Adobe.

Самым популярным и используемым аналогом Adobe Flash является HTML5. В последние годы использование данного формата стало более распространено, и многие современные браузеры автоматически переводят весь контент, поддерживаемым софтом от Adobe, в HTML5. Основные отличия между двумя форматами заключаются в том, что это ПО дает гораздо меньше нагрузки на компьютер, стабильнее работает, а также является менее уязвимым к действиям злоумышленников.

Эксперты рассказали, почему важно удалить Flash Player — Российская газета

31 декабря 2020 года закончится официальная поддержка популярной программы Adobe Flash Player. Уже 1 января компания-разработчик не только перестанет выпускать обновления, но и удалит все ссылки на скачивание этого продукта.

В Adobe полагают, что удаление ссылок с официального сайта поможет избежать «лишних» установок данной программы, а к назначенной дате большинство пользователей удалит ее. С 2021 года Flash Player не будут поддерживать и популярные браузеры.

«Это абсолютно естественный процесс для программ — терять актуальность и заканчивать жизненный цикл, объясняет Евгений Лифшиц, член совета Госдумы по информационной политике, информационным технологиям и связи. — Сейчас есть более актуальные и защищенные форматы, функционально делающие то же самое, что когда-то революционный Flash, компании просто нерентабельно и бессмысленно поддерживать устаревшее ПО».

Эксперт считает, что ничего «трагического» со «смертью» Flash Player не произойдет: «Компания заблаговременно, в 2017 году, предупредила об окончании жизненного цикла Flash, чтобы все успели адаптировать контент под стандарты HTML5, WebGL или WebAssembly», — поясняет Лифшиц.

Мартин Хрон, старший исследователь безопасности в Avast, полагает что основной причиной закрытия популярной программы стали ее проблемы с безопасностью: «Уже достаточно давно известно, что Flash Player имеет много уязвимостей, и, поскольку он отличается от программного обеспечения браузера, ему обычно требуются отдельные обновления при появлении критических уязвимостей. Это накладывает дополнительные обязательства на пользователя: нужно поддерживать обновленным не только браузер, но и Flash Player, который обычно не очень хорошо работает».

По словам Хрона, технология устарела, поскольку современные браузеры могут заменять все функциональные возможности поддержкой новых стандартов и технологий HTML, таких как HTML5 (которая сейчас широко распространена), при этом сохраняя контроль над безопасностью выполняемого кода.

Специалисты рекомендуют не дожидаться 31 декабря и удалить Flash Player прямо сейчас: «Когда поддержка программы закончится, ваши устройства будут подвержены новым атакам и уязвимостям», — заключает Ильяс Киреев, ведущий менеджер по продвижению компании Cross Technologies.

10 01.10.2020 флэш-моп

• Главная страница
• Новости
• COVID 19
• Сведения об образовательной организации
  • Основные сведения
    • Дата создания, учредитель
    • Режим работы
    • Банковкие реквизиты
    • Контактная информация
    • Сведения о местах осуществления образовательной деятельности
  • Структура и органы управления образовательной организацией
  • Документы
    • Копии документов
    • Предписания надзорных органов, отчеты об их исполнении
  • Образование
    • Воспитательная программа
    • Реализуемые дополнительные образовательные программы
    • Учебный график
    • Лицензия на осуществление образовательной деятельности (с приложениями)
    • Общая численность обучающихся
  • Образовательные стандарты
  • Руководство. Педагогический состав
    • Руководитель. Заместители
    • Педагогический состав
    • Сведения о педагогических работниках, осуществляющих дополнительное образование
  • Материально-техническое обеспечение и оснащенность образовательного процесса
  • Стипендии и иные виды материальной поддержки
  • Платные образовательные услуги
  • Финансово-хозяйственная деятельность
  • Вакантные места для приёма (перевода)
  • Здоровье.
    • Здоровье.
  • Доступная среда
  • Международное сотрудничество
• Наша деятельность
  • Профориентация
    • Основные сведения
    • Трудоустройство выпускников
  • Организация внеучебной работы
  • Организация профилактической работы
  • Программа
  • Создание условий для воспитанников
  • Содействие устройству воспитанников в семью
• Жизнь вне опасности
  • Жизнь вне опасности
  • Схема безопасного маршрута
  • Детская безопасность
  • Памятка
• Служба сопровождения опекунов (попечителей) несовершеннолетних лиц
  • Служба сопровождения опекунов (попечителей) несовершеннолетних лиц
  • Правоустанавливающие документы
  • Развиваться вместе
  • Мероприятия
  • Памятки
    • Правовые
    • Психолого-педагогические
    • Социально-педагогические
  • Это интересно
• Базовая площадка ГАУ ДПО ЯО ИРО Создание личностно-развивающей среды в детском доме. Психологическая безопасность ребёнка-воспитанника детского дома».
  • Базовая площадка 2021
  • Медиатека
  • Программы
• Постинтернатное сопровождение воспитанников
  • Постинтернатное сопровождение воспитанников
  • Теперь ТЫ можешь САМ!
• Дом, в котором мы живем
• Дополнительно образование для детей с ОВЗ доступно в Ярославле!!
• Информационная безопасность
• История
• Карта сайта
• Обращения граждан
  • Нормативные правовые акты
  • Личный прием граждан
  • Обращения на сайт
  • Письменные обращения
  • Информация о рассмотрении обращений
• Разное
  • Ссылка на информационно-образовательные ресурсы
  • Профсоюзная работа
  • Гостевая книга
  • Архив
    • Базовая площадка ГАУ ДПО ЯО ИРО «Создание условий для психологического благополучия воспитанников детского дома»
      • Базовая площадка за 2020
      • Базовая площадка за 2019
      • Базовая площадка за 2017 — 2018
• Другие организации

Страница обновлена 06. 10.2020

• Фотогалереи
• фото 2020
• 10 01.10.2020 флэш-моп

Чем сейчас занимаются бывшие Flash-разработчики: блиц-опрос

06 Июля, 2020, 14:55

4268

31 декабря 2020 года Adobe Flash Player официально «похоронят»: он перестанет получать обновления, компания удалит страницу с его загрузкой и заблокирует контент на его основе. Когда-то одна из основных технологий в веб-дизайне и геймдеве устарела и ее вытеснили новые стандарты вроде HTML5.

Редакция AIN.UA нашла разработчиков и компании, которые специализировались на Flash, и спросила, что они выбрали вместо него и чем занимаются сейчас. Мы задавали два вопроса:

• Когда и почему решили переучиваться?
• Какие технологии выбрали, с чем работаете сейчас?

Дмитрий Федоренко, партнер digital-агентства Seventeam (ранее Studio7):

Macromedia Flash, а потім вже Adobe Flash реально стали революцією в веб-дизайні. В період свого розквіту кожна серйозна digital-агенція, і ми — не виключення, якщо не повністю спеціалізувалась на Flash-розробках, то точно мала в штаті Flash-аніматора і Flash-програміста.

Flash докорінно змінив не тільки підхід до створення сайтів, а і виготовлення інтернет-банерів. Ми отримали можливість інтеграції в банери повноцінних відео, 2D-анімації, інтерактивних форм, промоігор з призовими механіками, реалізацію фейс-маппінгу і навіть друк промостікерів з кодами. У веброзробках сайти, розроблені на Flash, отримували нагороди на всіх престижних фестивалях. Навіть плейєр YouTube довгий час був флешевим.

Але, наскільки я пам’ятаю, вже в 2010 році ми ще створювали технологічні проекти на Flash, але ця технологія не була для нас ключовою. Фактично смерть Flash наступила в момент, коли гонку браузерів вступив Google зі своїм Chrome і Apple зі своїм небажанням ділитись прибутками від застосунків з будь-ким.

Але, оскільки відмова від Flash відбувалась досить поступово, то більшість студій встигли переорієнтувати Flash-розробників у фронтенд-програмістів на HTML5 і Java-аніматорів.

Не можу говорити за всіх, але знаю шлях деяких членів команди флешерів Studio7 (сьогодні Seventeam). Мій головний флешер, Павло Блажиєвський, який був за освітою живописцем, прийшов в нашу команду аніматором на анімаційний серіал «Ліво і Право». Він так проникся ідеєю програмування в ActionScript, що органічно мігрував в просунуті Flash-програмісти. Ще пізніше він повністю відійшов від Flash до створення інтерактивних проектів на HTML5. Сьогодні він працює в Польщі в геймінговій індустрії на позиції мультимедіа-дизайнера.

Керівник цього ж анімаційного проекту, Олександр Цивінський, перейшов до класичної анімації і працює над рядом масштабних анімаційних проектів в якості лідера. Ще один талановитий молодий флешер, Сергій Шевченко, з яким я працював над проектами для клієнтів нашої агенції попроектно, взагалі мігрував в категорію арт-проектів і мультимедіа-перформансу.

Іншими словами всі спеціалісти, які займались створенням інтерактивного електронного контенту так чи інакше залишились в індустрії і продовжують розвиватись в цій категорії.

Александр Благодаренко, CEO Uni-Bit Studio (развернул направление студии с Flash на Unity3D):

Как работали с Flash:

Я занимаюсь разработкой игр с 2007 года, сначала как учредитель небольшого стартапа Sun-Dev, потом — соучредитель компании Bear Games (ex-Crystal Clear Soft) в 2008 году, и впоследствии учредитель и фаундер Uni-Bit Studio Inc. в 2011 году.

В то время социальные сети набирали оборот, Facebook, «ВКонтакте», «Одноклассники», Fotostrana, Dragium.lv и пр. Все они предоставляли площадки для размещения игр, а самым популярным языком программирования для фронтенд-разработки игр был ActionScript2 и впоследствии ActionScript3, в народе известный как Adobe Flash. Мы также работали с ним, выпустили несколько успешных игр, нас фичерил «ВКонтакте», Fotostrana, Dragium.lv.

Начиная с 2010 года, когда вышел iPhone4, мы так же сконцентрировались и на мобильной разработке. В то время еще не было супернавороченных и удобных движков для создания игр для мобилок, многие (и мы в том числе) портировали свои игры с соцсетей на мобилки с использованием Adobe Air, которая позволяла использовать тот же код Flash, но работало это ужасно, производительность была низкая.

Магазины на мобилках были развиты плохо и основной доход все еще приходился на соцсети, а это направление оставалось экспериментальным (не беру в учет тех кто делал старые Java-игры для телефонов и имел контракты с дистрибьюторами).

Отдельным звоночком было заявление Стива Джобса в 2010 году о том, что Adobe Flash не будет поддерживаться компанией Apple и поставляться с их устройствами.

Когда решили уходить с Flash:

С выходом новых смартфонов и с развитием AppStore и GooglePlay стало понятно, что за этим направлением — будущее и что рынок смартфонов будет расти с бешеной скоростью каждый год. С каждом годом требования к качеству графики и к кроссплатформенности росли, а Flash не давал возможности развиваться с необходимыми для рынка темпами. Доходы на рынке мобильных игр росли гораздо быстрее, чем на рынке игр для социальных сетей.

В 2014 году был анонсирован HTML5 и это был приговор для Flash. В этот день мне стало ясно, что Adobe Flash умрет, как я думал, в 2016-2017 году, но, как видите, дотянул до 2021.

Немного не угадал.

Собственно в том же году все наши проекты в соцсетях остались на поддержке, большую часть команды мы начали переучивать на Unity и небольшую — на HTML5. Эти языки были выбраны как самые близкие по своей природе к ActionScript3.

Так как наш бизнес работает и над своими проектами и на аутсорс, в том же году я начал активно искать заказы на разработку мобильных игр с использованием Unity3D. Мы достаточно быстро нашли партнеров, которые доверили нам разработку на новых для нас технологиях.

С тех пор мы разрабатываем мобильные игры и AR/VR-проекты на Unity3D, веб-игры и казино на HTML5. Мы рады, что тогда приняли стратегически правильное решение.

Технический комментарий о сложностях перехода с AS3 на Unity3D:

На самом деле очень сложно выделить основные сложности, связанные с переходом именно из AS3 к чему то другом. Скажем так, разработчик столкнется с такими же сложностями при переходе как от AS3 -> C# Unity так и с С# Unity -> C++ Unreal.

Основные проблемы — это изучение новых инструментов для работы, адаптация к синтаксису, невозможность использовать привычные открытые библиотеки, к которым привык, либо же свои наработки которые переходили от проекта к проекту.

Наиболее распространенная платформа для перехода из AS3 — это конечно C# Unity, основные моменты, которые можно выделить в плане адаптации к языку, это:

AS3: [protection specifier] (function | var) name : type; 
C#: [protection specifier] type name; 

• геттеры и Сеттеры в AS3 — это функции

private var _description:String; 
public function get description():String  
{      
return _description;  
} 
public function set description(value:String):void  
{     
_description = value; 
} 

тогда как в C# их нужно объявить как свойства

private string m_Description; 
public string Description 
{     
get => m_Description;     set => m_Description = value; 
} 

• Привычный в AS3 Array, который подразумевает массив данных нестрогой типизации, в языках со строгой типизацией (например C, Java, C#;), может привести к нежелательному boxing / unboxing, либо в принципе расцениваться как антипаттерн.

Александр Бурдун, бывший Flash-разработчик, экс-тимлид в Playtika:

Flash был первой технологией, на которой я начал делать какие-то энтерпрайз-проекты. Несколько лет работал именно на нем. Какого-то желания переучиться с Flash на что-то еще никогда не было, просто подбирал технологии под задачи.

В какой-то момент возник проект, с которым Flash объективно не справлялся (было достаточно много 3D). Мы собрали прототип на Flash, а он получился довольно тормознутым. А на Unity все то же самое работало быстрее, таким образом и выбрали его. Выучить его проблем не составило, таким же образом я позднее участвовал в проекте на Xamarin — тоже проблемы выучить не было.

Нельзя сказать, что я что-то выбирал «вместо Flash». скорее выбирал технологии, которые лучше подходили для решения конкретных задач.

Руслан Ризванов, бывший Flash-разработчик:

С возможностями Flash познакомился еще в 2005 году, задолго до приобретения технологии компанией Adobe. Чуть позже активно изучал Macromedia Director — пакет для создания мультимедийных интерактивных презентаций. Он позволял соединить Flash с другими медиа файлами и получить довольно впечатляющий на то время результат.

Однако быстрое развитие мобильных платформ сопровождалось нередкими проблемами поддержки Flash различными устройствами. На дешевых китайских планшетах и смартфонах зачастую поддержки этой технологии попросту не было, при этом устройства набирали популярность, а пользователи сталкивались с неустранимыми неудобствами.

Примерно в 2010 году я решил сосредоточиться на пакете Adobe After Effects, хоть и в ущерб интерактивности, но с широким простором для motion-design. Разумеется, After Effects — это инструмент видеодизайна и для веб-использования напрямую никогда не был ориентирован. Поэтому веб-направление пришлось оставить.

Тем не менее, спустя несколько лет появился набор из библиотеки Lottie и плагина Bodymovin, который добавил недостающие функции. И стало возможно непосредственно из After Effects экспортировать анимацию для использования в кросс-платформенных приложениях и веб-сайтах.

Важно, что на выходе получается анимация векторной графики в контейнере json. Она запросто масштабируется без потери качества под любой экран, размер файла минимален, нагрузка на систему тоже не значительна. Вдобавок расширение библиотеки Lottie Interactivity добавляет функции взаимодействия с пользователем.

Вцелом, Lottie-анимация выглядит эффектно, легко и не требует от пользователя установки новых компонентов или обновлений. На данный момент библиотека является open source, есть сайт с множеством готовых анимаций, и, думаю, в дальнейшем у нее — хорошие перспективы.

Артем Сафронов, игровой разработчик:

С Flash работал, начиная с ActionScript2 — кодил логику для анимаций и очень простых мини-игр. На ActionScript3 были социалки: «Ферма», Match-3, казино. В 2013 начал поглядывать в сторону Unity из чистого любопытства, к тому же интересовал именно игровой 3D-мир.

К 2014 Unity втянул уже бесповоротно и рассматривать на Flash возможности работать с 3D даже не стал. Сложности перехода были: Flash существует внутри плагина, и то, где находится этот плагин, самих флешеров не очень-то сильно волнует. В Unity все не так: придется знакомится со множеством платформенных нюансов. Я не уверен, что корректно говорить про переход с Flash на что-то другое, скорее это: выйти из Flash и изучить окружающий его мир.

Для начала: придется ознакомиться с принципами работы любого из 3D-редакторов (Maya, 3ds Max, Blender) Также не помешает освоить OpenGL — это даст не только понимание процесса рендеринга, но и принципов организации объектов на сцене. Ну и как минимум ознакомится с нюансами сборки приложения под разные платформы: iOS, Android, Windows…

Читайте также:

Поддержка Flash Player будет прекращена в декабре 2020 года (начало появляться предупреждение в Chrome)

Вопрос от пользователя

Здравствуйте.

При заходе на youtube стало появляться сообщение, что поддержка Flash Player будет прекращена в 2020 году с предложением отключить его. Появляется это только на одном моем ноутбуке в браузере Chrome (на ПК ничего подобного нет). Это какой-то глюк или может быть вирус?

 

Доброго времени суток!

Если у вас уведомление как у меня на скрине (в примере ниже) — то это не вирус. Подобное уведомление начало приходить всем, кто пользуется последней версией браузера Chrome (и зашел на сайт с флеш-анимацией*).

В общем-то, пока оно носит уведомительный характер и на него можете не обращать большого внимания (если вы посещаете сайты с флеш-анимацией — то отключить пока что Flash Player я бы не рекомендовал).

 

👉 Важно!

Обновление от 19.01.21

Как теперь запускать флеш-игры в 2021г+, если Adobe отключила Flash-плеер — см. инструкцию

 

*

Пример предупреждения

 

*

Почему появилось это предупреждение, и что с ним можно сделать

Дело всё в том, что Adobe объявила, что в конце 20-го года она прекратит поддерживать флеш-плеер. Разумеется, браузеры это подхватили и стали заранее предупреждать о возможных «дырах» в безопасности (и рекомендовать отключить флеш).

Вообще, конечно, дело к этому шло уже не первый год: если лет 5 назад 90% игр, роликов, анимации в сети было во Flash, то сейчас доля подобного контента стремительно сокращается, и составляет уже не более 20%. Тенденция говорит сама за себя…

Да и сама Adobe уже давненько внедряет в свои продукты экспорт не только во Flash, но и в HTML 5 (что естественно положительно сказывается и на безопасности, т.к. через флеш «гуляло» достаточно много вирусов).

*

Варианты решений:

1) Если вы не посещаете какие-то старые ламповые сайты (в основном с играми), то можно просто согласиться и запретить по умолчанию Flash в настройках браузера. Тогда больше это уведомление всплывать не будет!

Кстати, те же ролики с youtube или ВК должны нормально функционировать и никаких сложностей возникнуть не должно (уже лет 5 как функционирует HTML 5).

Отключить

Если же вдруг вы заметите, что где-то у вас не отображается какой-то ролик, появляется сообщение о том, что Flash Player недоступен — просто зайдете в настройки браузера и включите Flash снова (о том, как это делается — см. заметку ниже).

В помощь! Как разблокировать Adobe Flash Player в браузерах: Chrome, Firefox, Opera, Edge, Yandex — https://ocomp.info/kak-razblokirovat-flash-player.html

Адресная строка для настройки Flash в Chrome: chrome://settings/content/flash

Настройки браузера Chrome

 

2) Как альтернативу для посещения старых сайтов (с флеш-анимацией) можно завести отдельный браузер (не «хромо-подобный»).

3) Если в Chrome после отключения Flash у вас перестали отображаться все онлайн-карты, музыка, ролики — обратите внимание на плагины типа friGate (различные прокси, VPN и т.д.). Крайне желательно на время диагностики их отключить.

 

PS

Как бы там ни было, когда поддержка этого плеера прекратится, на мой взгляд, его отключат вовсе (и настройку эту спрячут подальше), а потом и совсем уберут из браузера. Разумеется, никаких уведомлений об этом уже не будет появляться. С одной стороны, печально все это, ностальгия…

 

*

На этом пока все, дополнения приветствуются…

Удачи!

👌

Полезный софт:

• Видео-Монтаж

Отличное ПО для создания своих первых видеороликов (все действия идут по шагам!).
Видео сделает даже новичок!

• Ускоритель компьютера

Программа для очистки Windows от «мусора» (удаляет временные файлы, ускоряет систему, оптимизирует реестр).

Другие записи:

Google Play Music, Adobe Flash и другие: какие сервисы не пережили 2020 год

С ушедшим 2020 годом остались в прошлом ряд популярных, и не очень, сервисов и приложений. По некоторым из них будут скучать, по другим нет, а третьи не успели набрать популярности, хотя по своим возможностям не уступали серьезным конкурентам. Мы решили вспомнить, какие проекты не пережили 2020 год.

 

Google Play Music

В 2020 году остался музыкальный сервис Google Play Music, запущенный в 2011 году, компания решила интегрировать его в новый проект YouTube Music.  До середины года сервис еще работал, потом слушать музыку уже не давали, но до конца 2020-го пользователи могли быстро перенести свою библиотеку в YouTube Music или скачать ранее загруженные треки на компьютер. Сейчас Google Play Music недоступен и отправился на знаменитое кладбище приложений Google.

 

«Доверенные контакты»

На то же кладбище ушел и сервис «Доверенные контакты» (Trusted Contacts). Почти не распространенное у нас, но достаточно популярное в других регионах мира, приложение умело показывать местоположение близких людей в экстренных ситуациях. Получивший запрос на определение геолокации пользователь, мог отправить ее волнующемуся родственнику, написать сообщение, что с ним все в порядке, или, наоборот, попросить помощи. Полезная штука при землетрясениях, ураганах, бурях и прочих подобных ситуациях. 

 

Google Cloud Print

С 1 января 2021 года перестал работать «Виртуальный принтер» — его официальное название Google Cloud Print. Сервис запустили в 2010 году, как способ печатать документы на ПК и ноутбуках, работающих с Chrome OS. Печать происходила через интернет или с помощью сетевых принтеров, а позже стала доступна и на других ОС. В 2017 году Google добавила опцию нативной печати в свою операционную систему, чем и предрекла Cloud Print на скорое забвение. Через три года все и случилось. 

 

Другие продукты Google

2020 год стал датой смерти и для многих других менее значимых и мало популярных в нашем регионе сервисов Google. Среди них платформа для поиска вакансий Hire, приложение Neighbourly, в котором можно было общаться с людьми поблизости, а также Google Photos Print. За ежемесячную платную подписку сервис присылал пользователям 10 лучших распечатанных фотографий, которые они сделали и сохранили в Google Photo. Отправился на кладбище и сервис Androidify. В приложении можно было создавать похожих на себя, близких или друзей персонажей в стиле лого Android, а потом делиться ими в социальных сетях, ставить на аватары и прочее. 

В ушедшем году Google также сделала историей смарт-колонку Home Max. Этот гаджет для дома выпускался с 2017 года, позволял слушать музыку в высоком качестве и стоил $400. Правда, компания пообещала не забрасывать обновление его прошивки в ближайшие несколько лет.

 

Adobe Flash Player

31 декабря 2020 года официально прекратилась поддержка Adobe Flash Player. Большинство сайтов, приложений и сервисов уже давно отказались от работы с ним и перешли на HTML 5. Но теперь точно конец, потому что с 12 января 2021 года даже Adobe начнет блокировать весь контент в интернете, созданный на Flash Player.

 

Wunderlist

В мае 2020 года Microsoft полностью закрыла когда-то популярный планировщик задач Wunderlist. Большинство его возможностей не исчезли, а стали частью развиваемого в последнее время схожего планировщика Microsoft To Do. Поэтому, если пользовались Wunderlist и жалеете о закрытии, то можете поменять его на To Do.

 

Mixer

Запущенный в 2016 году, как конкурент популярному Twitch, стриминговый сервис Mixer от Microsoft так и не смог раскрутиться, а 22 июля 2020 года и вовсе закрылся. Не помогли даже эксклюзивные многомиллионные контракты с популярными стримерами Ninja и shroud, которые опять вернулись на Twitch.

 

Periscope

Сервис для видеотрансляций Periscope от Twitter закроют 31 марта 2021 года, но создавать аккаунты в нем нельзя уже с 15 декабря 2020 года. А значит в этом случае можно считать, что 2020 год он тоже не пережил. Представители Twitter заявили о долгих раздумьях над его сворачиванием, а финальное решение далось им нелегко. 

После окончательного закрытия на сайте Periscope останутся архивные файлы с видеозаписами трансляций, которые позволят синхронизировать со своим аккаунтом в социальной сети. Со временем большинство возможностей Periscope должны интегрировать во встроенную функцию Twitter Live.  

 

Office Lens

2020-й год сделал частью истории приложение Office Lens, позволяющее распознавать и редактировать тексты с фотографий. Правда, тут есть нюанс. Сервис исчез из фирменного магазина Microsoft и перестал работать на Windows 10, но остался в виде мобильной версии на Android и iOS. Если же у вас на ПК уже был установлен Office Lens, то его можно использовать и дальше, правда, в ограниченном виде и без «облачных» функций.

***

Каких приложений, сервисов, гаджетов или программ вас лишил 2020 год? Чем пользовались и что не хотели потерять, но теперь их нет? Делитесь опытом и впечатлениями в комментариях.

 

Обновление

для Adobe Flash Player Окончание поддержки

Окончание поддержки Microsoft в декабре 2020 года

В новом Microsoft Edge Adobe Flash Player будет удален к январю 2021 года. График изменений доступен здесь.

После декабря 2020 года вы больше не будете получать «Обновление безопасности для Adobe Flash Player» от Microsoft, которое применяется к Microsoft Edge Legacy и Internet Explorer 11. Начиная с января 2021 года Adobe Flash Player будет отключен по умолчанию и все версии старше KB4561600 выпущенный в июне 2020 года, будет заблокирован.Загружаемые ресурсы, связанные с Adobe Flash Player, размещенные на веб-сайтах Microsoft, больше не будут доступны.

Обновление под названием «Обновление для удаления Adobe Flash Player» будет доступно через каталог Центра обновления Майкрософт, Центр обновления Windows и WSUS, которое навсегда удаляет Adobe Flash Player как компонент устройств с ОС Windows. Если вы хотите удалить Adobe Flash Player из своих систем до окончания поддержки, он будет доступен для загрузки в каталоге Центра обновления Майкрософт осенью 2020 года.Обновление станет необязательным для Центра обновления Windows и WSUS в начале 2021 года и будет рекомендовано несколько месяцев спустя. Следует отметить, что это обновление будет постоянным и не может быть удалено.

Летом 2021 года все API, групповые политики и пользовательские интерфейсы, которые конкретно регулируют поведение Adobe Flash Player, будут удалены из Microsoft Edge (устаревшая версия) и Internet Explorer 11 с помощью последнего «Накопительного обновления» на платформах Windows 10 и через «Накопительное обновление для Internet Explorer 11» или «Ежемесячный накопительный пакет» для Windows 8. 1, Windows Server 2012 и Windows Embedded 8 Standard. Кроме того, с этого момента «Обновление для удаления Adobe Flash Player» будет включено в состав «Накопительного обновления» и «Ежемесячного накопительного пакета». Если вы работаете с Adobe, чтобы получить постоянную поддержку, эти изменения не должны повлиять на вас.

Microsoft продолжит предоставлять обновления безопасности для Adobe Flash Player и поддерживать совместимость с ОС и браузерами до конца 2020 года. По мере того, как вы отказываетесь от Adobe Flash Player, мы рекомендуем вам продолжать обновлять свои системы с помощью последних обновлений безопасности. все еще в поддержке.Если вам требуется дополнительная помощь, обратитесь в команду учетной записи Microsoft.

Прекращение поддержки

Adobe Flash — обновления и альтернативы Flash

Крайний срок, на разработку которого более трех лет, подходит к концу в конце 2020 года. Еще в 2017 году многонациональная компания по производству компьютерного программного обеспечения, известная как Adobe, объявила, что они прекращают поддержку и совместимость для одного из своих самых долго работающих приложений. : Adobe Flash Player.

Официальное объявление Adobe еще в июле 2017 года гласило следующее:

«В сотрудничестве с несколькими нашими технологическими партнерами, включая Apple, Facebook, Google, Microsoft и Mozilla, Adobe планирует прекратить использование Flash.В частности, мы прекратим обновлять и распространять Flash Player в конце 2020 года и призываем создателей контента перенести любой существующий Flash-контент в эти новые открытые форматы ».

Чтобы уточнить, Adobe Flash Player будет отключен по умолчанию с января 2021 года. Любые версии старше KB4561600 (выпущенные в июне 2020 года) будут заблокированы и больше не будут работать сами по себе. По окончании поддержки Flash он исчезнет из популярных веб-браузеров и веб-сайтов.

Давайте взглянем на краткую историю этого ранее успешного приложения и другие важные детали, касающиеся прекращения поддержки Adobe Flash.

Фон Adobe Flash Player и предстоящий срок эксплуатации

Как популярная платформа мультимедийного программного обеспечения, Adobe Flash в основном использовался для создания настольных приложений, различных стилей анимации, мобильных приложений, компьютерных игр и многого другого. Первоначально выпущенные в январе 1996 года, приложения, созданные с помощью этого программного обеспечения, можно было просматривать на домашних компьютерах, ноутбуках и других мобильных устройствах.

В течение многих лет Flash Player использовался, когда частное лицо или компания хотели создать элементы графического интерфейса пользователя (GUI), онлайн-игры и другую анимацию. Он часто использовался для различных форматов, включая данные, а также мультимедийные функции.

Поддерживаемые форматы данных:

• AMF (формат сообщения действия)
• JSON (нотация объектов JavaScript)
• SWF (формат ударной волны)
• XML

И поскольку Adobe Flash Player в основном использовался как графическая и мультимедийная платформа, он также поддерживал векторную графику и растровую графику, например:

• FLV (Flash Video)
• GIF (формат обмена графикой)
• JPEG изображения
• MP3 (MPEG-2 Audio Layer III)
• PNG (переносимая сетевая графика)

Примерно в 2013 году на более чем 1 миллиарда подключенных настольных компьютеров был установлен Adobe Flash Player.

Но с объявлением в июле 2017 года о прекращении поддержки Adobe Flash после декабря 2020 года многие люди, компании и разработчики программного обеспечения сейчас пытаются определить, каковы их следующие шаги. Независимо от того, есть ли у пользователей Google Chrome, Internet Explorer, Mozilla Firefox или другой веб-браузер, необходимо внести изменения и корректировки, чтобы их приложения могли продолжать работать без сбоев.

Альтернативы Adobe Flash Player

Итак, если это приложение больше не поддерживает, что заменит Flash? Поскольку Adobe не будет разрабатывать новую опцию, пользователи должны сами определять, какие альтернативы Adobe Flash Player им доступны.

К счастью, есть несколько отличных вариантов, которые обладают преимуществами и функциональностью, превосходящими то, что Adobe Flash Player предлагал в прошлом. Многие из этих альтернатив имеют следующие преимущества:

• Улучшения безопасности
• Меньше влияния на время автономной работы ноутбука и мобильного устройства
• Более быстрая загрузка страницы
• Расширения, которые по-прежнему позволяют запускать Flash-приложения

HTML5

Самая распространенная и самая популярная альтернатива Adobe Flash Player — HTML5. В течение нескольких лет велись серьезные споры о том, какой из них лучше и выдержит испытание временем. Но объявление Adobe о прекращении поддержки Flash является четким ответом на вопрос, кто победил.

В пятой версии HTML означает язык гипертекстовой разметки. Это форма языка программирования, которая позволяет просматривать в Интернете текст, изображения, приложения, теги и другие элементы.

Если вы хотите преобразовать содержимое из Flash в HTML5, ваши текущие инструменты разработки могут уже иметь эту возможность.Вам нужно будет провести небольшое исследование и посмотреть, есть ли в вашей системе возможности для публикации в HTML5. Если да, вы можете отправить его в новом формате.

Убедитесь, что вы нашли время протестировать свое приложение и выявить любые ошибки или проблемы, которые могли возникнуть в процессе преобразования. Затем вы можете внести изменения в игру, анимацию или другое приложение, чтобы убедиться, что оно работает правильно.

Если ваша текущая система еще не поддерживает возможность преобразования в HTML5, вам, вероятно, придется найти другое приложение или заплатить кому-нибудь, кто сделает это за вас. А поскольку Adobe Flash Player выходит в конце года, чем дольше вы ждете, тем дороже будут эти изменения.

WebGL

Признанный еще одним возможным преемником Adobe Flash для интерактивной 2D-графики, WebGL был включен в список Microsoft вместе с HTML5. Он также может предлагать высокопроизводительную трехмерную графику, виртуальную реальность и другие визуальные эффекты непосредственно в веб-браузерах, настольных компьютерах, смартфонах и планшетах.

WebAssembly

Кроме того, упомянутое в HTML5 и WebGL приложение WebAssembly — это еще один вариант, который разработчики могут рассмотреть для замены Flash Player после окончания его поддержки.Один из способов его использования — это установка подключаемого модуля Adobe Flash. Параметры будут доступны в нескольких браузерах, таких как Google Chrome и Internet Explorer.

Ruffle — Эмулятор Flash Player

Возникли проблемы с просмотром веб-сайта или игрой, для которой требуется Adobe Flash Player? Попробуйте этот эмулятор Flash Player, созданный Ruffle. https://ruffle.rs/. Вы можете найти документацию и ответы о том, как установить и использовать этот эмулятор на вашем компьютере.Для получения поддержки или вопросов обращайтесь напрямую к Ruffle.

---

Использование Adobe Flash Player в 2021 году и позже

Теперь, когда вы знаете, что Flash не будет работать сам по себе после 2020 года, вы можете начать подготовку к этому изменению. К счастью, существует множество альтернатив и дополнительных способов продолжить использование этого популярного программного обеспечения. Даже после прекращения поддержки Adobe Flash у вас по-прежнему есть как старые, так и новые параметры для используемых форматов.

Итак, пока мы прощаемся с Flash в Chrome, Explorer и других браузерах, вы можете преобразовать свои приложения в альтернативы, такие как HTML5, WebGL и WebAssembly, Ruffle.

Если вам нужна помощь с веб-сайтом вашей компании или у вас есть вопросы по поводу этих изменений, обращайтесь к нашей команде здесь, в AWEBCO! Позвоните нам сегодня по телефону (217) 903-5999 или отправьте нам сообщение!

---

Заявление об ограничении ответственности
Пользователь принимает на себя всю ответственность и риски, связанные с использованием данного веб-сайта и Интернета в целом. Мы не берем на себя никаких обязательств или ответственности перед каким-либо лицом вследствие использования информации, содержащейся на этом сайте.Ни при каких обстоятельствах, включая халатность, кто-либо, участвующий в создании или обслуживании этого веб-сайта, не несет ответственности за любые прямые косвенные случайные, особые или косвенные убытки или упущенную выгоду, возникшие в результате использования или невозможности использования веб-сайта и / или любых других веб-сайтов, которые связаны с этим сайтом. Они также не несут ответственности за любой такой ущерб, включая, помимо прочего, использование членом или посетителем любой информации, полученной через веб-сайт; или которые являются результатом ошибок, упущений, прерываний, удаления файлов, вирусов, ошибок, дефектов или сбоя в работе, сбоя связи, кражи, уничтожения или несанкционированного доступа.Государства или страны, в которых не допускаются некоторые или все вышеуказанные ограничения ответственности, ответственность должна быть ограничена в максимальной степени, разрешенной законом.

НАПИСАНО Логан Деррик

После того, как однажды ему сказали, что его написание контента было похоже на волшебство, Логан взял на себя титул Мастера Wordcraft. Он профессиональный стратег по контент-маркетингу с глубокими знаниями в области SEO, цифрового маркетинга, веб-дизайна и многого другого. Он стремится предоставлять мощный, актуальный и увлекательный контент без всякой ерунды.

границ | Лучевая терапия сверхвысокой мощности дозы (FLASH): серебряная пуля или золото дураков?

Введение

В Великобритании почти 30% диагностированных опухолей лечат лучевой терапией (ЛТ) (1). Внешняя лучевая лучевая терапия — это неинвазивная процедура, при которой на опухоли воздействует ионизирующее излучение, вызывающее летальное повреждение раковых клеток, что приводит к их гибели. Однако ЛТ также вызывает острую и хроническую токсичность для нормальной ткани, окружающей опухоль (2–6).Эти радиационно-индуцированные токсические эффекты ограничивают дозу облучения, которая может быть доставлена, и, следовательно, ограничивают степень, в которой ЛТ может быть излечивающей. Кроме того, по мере увеличения числа выживших после рака в течение длительного периода времени появляются токсические эффекты с поздним началом, возникающие в результате лучевой терапии, которые значительно влияют на качество жизни этих пациентов. Следовательно, существует потребность в новых стратегиях RT, которые поддерживают противоопухолевый эффект, ограничивая при этом степень токсичности, индуцируемой в окружающей здоровой ткани.Ограничение индукции токсичности для нормальной ткани впоследствии увеличит терапевтический индекс режимов RT (7). Ряд недавних исследований продемонстрировал, что облучение при сверхвысоких мощностях дозы (FLASH) снижает серьезность токсичности для нормальных тканей по сравнению с облучением при обычных мощностях дозы (CONV), используемых в настоящее время в клинической практике (8–18). Примечательно, что ограниченные данные также показывают, что FLASH-RT снижает токсичность для нормальных тканей, одновременно поддерживая противоопухолевый ответ CONV-RT (8-10, 15, 17, 19). Для доставки FLASH-RT используются облучатели с высокой мощностью излучения, что позволяет доставлять всю терапию лучевой терапией или большие фракционные дозы за доли секунды, по сравнению с несколькими минутами для CONV-RT. Короткое время обработки, используемое в FLASH-RT, часто менее 0,1 с, имеет добавленную стоимость, сводя к минимуму неопределенность проведения лечения, вызванную движением внутри фракции. При тщательном внедрении это позволило бы уменьшить границы лечения и, следовательно, излишне облучать меньшие объемы нормальной ткани.Учитывая как радиобиологический полезный эффект FLASH, так и его способность «замораживать» физиологическое движение (15, 20), FLASH-RT может стать важным эволюционным шагом в лечении рака. Однако биология, лежащая в основе эффекта FLASH, остается неизвестной.

Flash-Rt ограничивает нормальную тканевую токсичность

Исследование мощности дозы, с которой доставляется ОТ, восходит к 1960-м годам, когда было продемонстрировано, что незлокачественные клетки млекопитающих, облученные сверхвысокими мощностями доз, имели большую жизнеспособность, чем облученные при обычных мощностях доз (21). Совсем недавно это свойство сверхвысокой мощности дозы ограничивать токсичность было переоткрыто и названо FLASH Favaudon et al. (10). В своем исследовании они продемонстрировали, что облучение грудной клетки мышей одной фракцией 17 Гр при обычных мощностях дозы (0,03 Гр / с) вызывало «умеренные» и «тяжелые» участки фиброза легких через 36 недель после облучения. Напротив, когда мыши получали ту же дозу при сверхвысоких мощностях (40–60 Гр / с), индукция легочного фиброза резко снижалась.Для индукции легочного фиброза, сопоставимого с CONV-RT, требовалась большая доза в 30 Гр (10). Изучая уменьшение легочного фиброза после FLASH-RT, та же группа исследовала любые изменения в индукции сигнального каскада трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) — хорошо задокументированного молекулярного маркера радиационно-индуцированного фиброза легких (22). В соответствии с их предыдущими открытиями, CONV-RT в дозе 17 Гр значительно индуцировал передачу сигналов TGFβ; эта передача сигналов была снижена у мышей, подвергшихся FLASH-RT. Еще раз, большая доза 30 Гр, доставляемая FLASH-RT, требовалась для индукции передачи сигналов TGFβ в той же степени, что и после облучения с помощью CONV-RT (10). Ограниченная передача сигналов TGFβ после FLASH-RT также была показана in vitro (23): это исследование продемонстрировало, что даже через 24 часа после облучения CONV-RT индуцировал в 3 раза большую передачу сигналов TGFβ по сравнению с FLASH-RT.

В дополнение к облучению грудной клетки в нескольких исследованиях было показано, что облучение всего мозга с помощью FLASH-RT обеспечивает нейрозащиту по сравнению с CONV-RT (13, 14, 24, 25).В одном из таких исследований мышей подвергали воздействию различной мощности дозы в диапазоне от 0,1 Гр / с до 10 Гр за один импульс 1,8 мкс; при всех мощностях дозы мыши получали дозу 10 Гр за одну фракцию (14). Любую радиационно-индуцированную нейротоксичность измеряли с помощью нового теста на распознавание объектов через 2 месяца после облучения. Анализ этих данных показал, что мыши, облученные при 0,1 Гр / с, показали значительно худшие результаты в тесте распознавания нового объекта по сравнению с необлученным контролем. Примечательно, что по мере увеличения мощности дозы мыши значительно лучше выполняли тест распознавания при облучении с мощностью дозы ≥ 30 Гр / с.Кроме того, не было статистических различий в распознавании новых объектов между мышами, облученными с мощностью дозы, превышающей 100 Гр / с, и необлученными мышами (14).

В более ранних исследованиях на моделях грызунов наблюдалось, что кожные реакции, вызванные облучением, могут быть значительно уменьшены при сверхвысоких мощностях доз (26, 27). В частности, на модели крыс было показано, что облучение при 67 Гр / с вызывало менее серьезные кожные реакции, например покраснение, влажное шелушение и разрушение кожи, в краткосрочной и долгосрочной перспективе по сравнению с крысами, облученными при 1 или 0.03 Гр / с. В этом исследовании также измерялась деформация облученных стоп через 6 месяцев после облучения; В соответствии с индукцией кожных реакций степень деформации была меньше у крыс, облученных при 67 Гр / с, по сравнению с двумя более низкими мощностями дозы (26). Доклинические исследования FLASH-RT также были распространены с моделей на грызунах на высших млекопитающих, таких как мини-свиньи и кошки (16). Как недавно был кратко рассмотрен недавно (28), в этом исследовании было облучено десять круглых участков кожи диаметром 26 мм на спине одиночной мини-свиньи с пятью различными уровнями дозы от 22 до 34 Гр (с шагом 3 Гр) либо с помощью FLASH -RT при мощности дозы 300 Гр / с или CONV-RT при 0.083 Гр / с. Обследование через 48 недель после облучения показало, что FLASH-RT хорошо переносился, с лишь легкой кожной депигментацией в месте облучения (16). Напротив, участки, подвергнутые CONV-RT, представляли собой четкие фибронекротические поражения. В качестве расширения в этом исследовании FLASH-RT использовался для лечения шести кошек с плоскоклеточной карциномой носовой области с общей дозой от 25 до 41 Гр. Все шесть кошек очень хорошо отреагировали на лечение с полной ремиссией опухолей с минимальной токсичностью; кошки, получавшие самые большие дозы облучения, демонстрировали влажное шелушение вокруг места облучения (16). Очевидным ограничением этого исследования является отсутствие параллельной группы кошек, получавших CONV-RT.

Во многих доклинических исследованиях сообщалось об успешном эффекте FLASH по сохранению нормальных тканей, но нельзя упускать из виду, что было также несколько исследований, в которых сообщалось об отсутствии значительной экономии нормальных тканей после облучения сверхвысокими мощностями доз (29–33). Например, Smyth et al. доставлял синхротронное облучение всего или частичного тела (брюшной полости или головы) мышам при сверхвысоких мощностях дозы 37–41 Гр / с в надежде получить эквивалентную дозу CONV-RT (32).Однако, сравнивая значения TD ₅₀ (прогнозируемая доза, вызывающая токсичность, т. Е. Потеря веса> 15–20%, тяжелая диарея, умирающее поведение у 50% животных), в этом исследовании не наблюдалось какой-либо разницы в экономии между широким пучком. облучение сверхвысоких и обычных мощностей доз. Похожее исследование Montay-Gruel et al. Однако доставка синхротронного облучения всего мозга мышам с мощностью дозы 37 Гр / с показала значительное нейрокогнитивное щадящее воздействие по сравнению с обычным рентгеновским облучением (24). Лучи синхротронного излучения очень плоские, шириной несколько см, но с высотой в масштабе мкм-мм, что требует сканирования облученного образца через этот слой луча. Для исследований, изучающих эффект FLASH при синхротронном облучении, мощность дозы в срезе пучка, вероятно, является наиболее важным параметром. Таким образом, даже несмотря на то, что средняя мощность дозы в этих двух исследованиях была схожей и, вероятно, достаточно высокой для эффекта экономии FLASH (14), высота среза луча, через который сканировались мыши, отличалась в 20 раз (50 мкм по сравнению с до 1 мм), что соответствует такой же разнице мощности дозы в срезе (12 000 Гр / с по сравнению с 600 Гр / с) (14, 32).Эта разница в мощности дозы на срез пучка и, конечно же, разница в исследуемых конечных точках может объяснить, почему в одном исследовании был обнаружен эффект экономии FLASH, а в другом — нет. Сводные данные исследований in vivo , посвященных изучению тканевого ответа на FLASH-RT по сравнению с CONV-RT, для ряда типов тканей, представлены в таблицах 1, 2, многие из которых продемонстрировали снижение радиационно-индуцированной токсичности для FLASH-RT (10–16, 24–27, 34).

Таблица 1 .Сводка параметров облучения и результатов для исследований in vivo , изучающих эффект FLASH в нормальных тканях (организованных в порядке модельных видов и целевой ткани, а также с цветовой кодировкой по модальности излучения).

Таблица 2 . Сводка параметров облучения и результатов для исследований in vivo , изучающих эффект FLASH в опухолевых тканях (организованных в порядке модельных видов и тканей-мишеней, а также с цветовой кодировкой в ​​зависимости от модальности излучения).

Аналогичный противоопухолевый ответ с Flash-Rt как Conv-Rt

Помимо ограничения токсичности, также были сообщения о том, что FLASH-RT поддерживает тот же ответ опухоли, что и после CONV-RT (8, 10, 17, 19, 35). В одном из таких исследований ксенотрансплантаты рака груди и рака головы и шеи были установлены у мышей (10). Обе опухолевые модели затем подвергали воздействию FLASH-RT или CONV-RT; Объем опухоли контролировали независимо от мощности дозы в ксенотрансплантатах груди, головы и шеи. В том же исследовании люцифераза-положительные (luc +) клетки TC-1 карциномы легких мыши вводили чресплеврально для создания модели ортотопической опухоли легкого. Облучение грудной клетки мышей с помощью CONV-RT или FLASH-RT и последующая оценка роста опухоли с использованием биолюминесценции не показали разницы в эффективности лечения (10). Аналогичным образом в другом исследовании глиобластома человека (GBM) была прививалась голым мышам и локально облучалась либо FLASH-RT, либо CONV-RT, что приводило к аналогичной задержке роста опухоли (19).В исследовании Bourhis et al. Клетки GBM мыши h554-luc + имплантировали ортотопически в полосатое тело мышей nude. Затем через 3 дня после имплантации было проведено облучение всего мозга либо однократным импульсом (1,8 мкс) FLASH-RT, либо CONV-RT (0,1 Гр / с) (8). Мышей облучали однократной фракцией 10 Гр, 3 раза по 8 Гр или 5 раз по 5 Гр с 24-часовым перерывом между фракциями. Используя биолюминесценцию для оценки опухолевой нагрузки, не было обнаружено значительных различий между FLASH-RT и CONV-RT ни для одной из схем фракционирования (8). В исследовании Rama et al. Клетки карциномы легких Льюиса (LLC) инокулировали в левое легкое мышей C57Bl / 6J (36). Через две недели после инокуляции все легкие мышей с опухолью облучали однократной дозой 18 Гр с использованием клинической протонной системы сканирования карандашным лучом. Через одну неделю после лечения было выполнено компьютерное сканирование для измерения размера опухоли. Размер опухоли также измеряли штангенциркулем после того, как мышей умерщвляли через 10 дней после обработки. Неожиданно оказалось, что опухоли мышей, получавших протонный FLASH-RT, были меньше, чем опухоли мышей, получавших протонный CONV-RT.Более того, иммунофлуоресцентное окрашивание собранных срезов опухолей показало улучшенное привлечение Т-лимфоцитов в микроокружение опухоли для опухолей, обработанных FLASH-RT, по сравнению с CONV-RT (36). Очевидно, что в некоторых случаях противоопухолевый ответ на FLASH-RT может быть даже лучше, чем на CONV-RT.

Какие факторы влияют на эффект вспышки?

Важным предостережением доклинических исследований FLASH-RT является отсутствие согласованности между переменными, которые потенциально могут влиять на индукцию эффекта FLASH, такими как: мощность дозы, общая доза, частота пульса, фракционирование и модальность излучения ( Таблицы 1, 2). Исследование Montay-Gruel et al. Использование широкого диапазона мощностей доз помогло выяснить, в какой степени мощность дозы модулирует эффект FLASH (14). Как описано ранее, нейрозащитный эффект FLASH проявлялся при мощностях дозы ≥ 30 Гр / с с максимальным эффектом FLASH, индуцированным при мощности дозы ≥ 100 Гр / с. Это соотношение важно учитывать при изучении исследований, таких как исследования Favaudon et al. (10), Возенин и др. (15, 16), которые использовали 40–60 и 300 Гр / с, соответственно, при введении FLASH-RT.В отличие от ранее упомянутых исследований, недавнее интересное исследование Venkatesulu et al. показали более высокую токсичность для FLASH-RT, доставленного при 35 Гр / с, чем для CONV-RT, доставленного при 0,1 Гр / с (33). Эта мощность дозы, вероятно, является низкой, чтобы проявился щадящий эффект, но это не объясняет весьма неожиданную повышенную токсичность, которую они обнаружили для FLASH-RT во всех своих экспериментах, особенно повышенную токсичность в 1,3–1,4 раза для их . in vitro данных. У этих результатов может быть много причин, например.g., мощность дозы, необходимая для эффекта экономии FLASH, может быть не универсальной, а скорее тканеспецифичной, конкретной модели и / или анализа, или могут быть дозиметрические различия между двумя режимами / схемами доставки, все из которых подчеркивают проблему при проведении исследований при этих мощностях доз, обнаружении и изучении положительного эффекта FLASH (33). Более того, общая доза излучения, используемая в доклинических исследованиях FLASH-RT, сильно варьируется. Кроме того, в большинстве исследований FLASH-RT вводят отдельными фракциями по 10 Гр или более; во многих клинических ситуациях они в настоящее время считаются чрезвычайно большими и недостижимыми фракционными дозами.

Источник излучения также следует учитывать при оценке эффекта ВСПЫШКИ. Эффект FLASH в основном наблюдался после FLASH-RT с использованием специальных линейных ускорителей электронов в качестве источника излучения (10, 14, 15, 18, 37). Однако недавние исследования расширили область применения FLASH и включают наблюдения эффекта FLASH после протонного (11, 23, 36) и рентгеновского (24) облучения. Опять же, необходимо отметить, что было несколько исследований, которые не смогли вызвать эффект FLASH с использованием протонных и рентгеновских источников (Таблица 1).Причина одного рентгеновского исследования, показывающего эффект FLASH, и одного исследования, не показывающего эффект, обсуждалась выше. В протонном исследовании сравнивали квазинепрерывную доставку протонного пучка при мощности дозы CONV-RT 5 Гр / мин и FLASH-RT 100 Гр / с, при этом не было обнаружено никакой разницы в токсичности для эмбрионов рыбок данио (29). Причиной отсутствия эффекта FLASH может быть квазинепрерывная доставка пучка протонов с мощностью дозы на несколько порядков ниже в каждом микроимпульсе (≈ 10 ³ Гр / с), чем макроимпульсы, изучаемые электроном FLASH (≈ 10 ⁶ Гр / с) (29).Таким образом, помимо средней мощности дозы, общей дозы и источника излучения, пульсирующий характер излучения также может влиять на эффект FLASH. Чтобы вызвать эффект ВСПЫШКИ, кажется, что в идеале луч облучения должен быть импульсным с частотой порядка 100 Гц (рис. 1). Кроме того, в каждом импульсе; облучение должно производиться с достаточно высокой дозой за импульс и мощностью дозы в пределах импульса (≥ 1 Гр и ≥ 10 ⁶ Гр / с, соответственно). Вместе, в результате общее время оказания лечения составляет максимум несколько десятых секунды (таблица 1).Диапазон переменных и результатов, наблюдаемых на сегодняшний день, требует дальнейшего исследования, чтобы подтвердить, что это ключевые параметры, вызывающие эффект FLASH (Рисунок 1).

Рисунок 1 . (Идеально) Импульсная доставка FLASH-RT. Схематическое изображение импульсной доставки луча с указанием некоторых параметров, которые кажутся важными для создания эффекта FLASH.

Гипотезы, объясняющие эффект вспышки

Гипотеза истощения запасов кислорода

Биологический механизм, ответственный за снижение токсичности для нормальных тканей после облучения мощностью дозы FLASH, в настоящее время не изучен, однако было предложено несколько не исключающих друг друга гипотез.Некоторые исследователи предположили, что дифференциальная реакция между FLASH-RT и CONV-RT может быть связана с радиохимическим истощением кислорода при сверхвысоких мощностях дозы и последующей радиорезистентностью, придаваемой облученной ткани (32, 38, 39). Широко признано, что гипоксические ткани более радиорезистентны, чем ткани с высоким содержанием кислорода. Это связано с тем, что в присутствии молекулярного кислорода происходит фиксация непрямого радиационного повреждения ДНК. Непрямое повреждение, преобладающий механизм, с помощью которого излучение с низкой линейной передачей энергии (ЛПЭ) вызывает повреждение ДНК, происходит, когда излучение приводит к радиолизу молекул воды и последующему образованию свободных радикалов.Затем свободные радикалы включаются в ДНК, вызывая повреждение, но это можно легко решить. Однако, если свободный радикал реагирует с молекулярным кислородом, образуется пероксильный радикал. Пероксильные радикалы могут вызывать необратимое повреждение и, следовательно, являются более эффективным агентом, повреждающим ДНК. Следовательно, недостаток кислорода в непосредственном окружении клетки ограничивает степень радиационного повреждения ДНК (40).

При рассмотрении теории кислородного истощения важно отметить природу физиологически значимых концентраций кислорода или «физоксии» (41).Нормальные ткани in vivo перфузируются при гораздо более низких концентрациях кислорода, чем in vitro клеточных линий , культивируемых при атмосферных концентрациях кислорода. В зависимости от типа ткани физоксия обычно составляет от 3,4 до 6,8% кислорода (42). Особенно актуально для текущего лечения с помощью FLASH-RT, ограниченного поверхностными тканями, физоксия кожи увеличивается с увеличением глубины от поверхности кожи до дермы примерно с 1,1–4,6% (43). Учитывая физоксию и критическую взаимосвязь между концентрацией кислорода и радиочувствительностью, радиохимическое истощение кислорода может значительно ослабить радиобиологический ответ.

Связь между мощностью дозы и потреблением кислорода была предложена Дьюи и Боагом в 1959 г. (44). Они продемонстрировали, что бактерии, облученные при сверхвысоких мощностях доз, имели большую выживаемость по сравнению с бактериями, облученными при том, что мы теперь считаем обычными мощностями доз. Кривая выживаемости, полученная после облучения сверхвысокой мощностью дозы, указала на бактерии, облученные в гипоксической среде. В то время авторы предположили, что эта реакция была следствием кислородного истощения после большой дозы радиации в столь короткие сроки; время, в течение которого бактерии облучали, было короче времени, необходимого для диффузии кислорода и восстановления истощенного кислорода.Учитывая, что молекулярный кислород истощается, поскольку он реагирует со свободными радикалами, образующимися в результате радиолиза воды, облучение при сверхвысоких мощностях дозы способно значительно истощить кислород, прежде чем он сможет восполнить его. Это вызывает небольшое окно радиобиологической гипоксии.

Гипотеза истощения кислорода была подтверждена работой, демонстрирующей, что при увеличении мощности дозы выживаемость клеток имитирует выживание клеток, облученных во все более гипоксической среде (45, 46). Кроме того, впоследствии на клетках млекопитающих было показано, что кислородзависимая фиксация непрямого повреждения ДНК может быть ослаблена при сверхвысоких мощностях доз (47).Важно отметить, что общая доза, при которой эти клетки проявляли подобный гипоксии ответ, была линейной по отношению к увеличению концентрации кислорода, в которой клетки культивировались. Диапазон концентраций кислорода, использованный в этом исследовании, был относительно узким (0,44–0,7% O ₂ ), и поэтому это явление могло быть ограничено клетками, уже находящимися в гипоксической среде. Однако недавнее исследование in vitro , проведенное Adrian et al. использовали физиологически релевантные концентрации кислорода (1.6–8,3% O ₂ ) и показали, что щадящий эффект облучения FLASH зависит от концентрации кислорода (48). Модель in vivo на мышах также показала, что облучение хвостов мыши при сверхвысоких мощностях дозы индуцировало радиорезистентность, указывающую на кислородное истощение (49).

В совокупности эти данные предполагают, что облучение тканей FLASH-RT приводит к радиохимическому истощению запасов кислорода, вызывая чрезвычайно острый период гипоксии в облученной ткани и, как следствие, временную радиорезистентность (рис. 2).Это явление не наблюдается после облучения с помощью CONV-RT, поскольку излучение доставляется с гораздо меньшими импульсами и в течение более длительного периода времени. Следовательно, во время CONV-RT кислородное истощение ограничено, и у кислорода есть достаточно времени, чтобы диффундировать в облучаемую область, чтобы заменить кислород, который был потерян. Следовательно, сохраняется концентрация кислорода в облучаемой ткани.

Рисунок 2 . Гипотеза кислородного истощения. Связь между напряжением кислорода (горизонтальная ось) и радиационной чувствительностью (вертикальная ось) схематически показана и широко сообщалась (40, 41).В ответ на FLASH-RT физиологический уровень кислорода (физоксический), обнаруживаемый в нормальных тканях, быстро снижается (розовая стрелка) и оказывает важное влияние на чувствительность к радиации. Эта временная или преходящая гипоксия защищает нормальные ткани от повышения радиационной стойкости. Напротив, уровни кислорода в опухолевых тканях низкие (гипоксические), и, следовательно, FLASH-RT оказывает меньшее влияние на чувствительность к излучению.

Растет интерес к другим радикалам на основе кислорода как к потенциальному механизму преодоления локального истощения кислорода, наблюдаемого после облучения при сверхвысоких мощностях доз, и снижения токсичности для нормальных тканей.Недавнее исследование предполагает, что истощение запасов кислорода при сверхвысоких мощностях доз способствует защите нормальной ткани за счет ограничения производства активных форм кислорода (АФК) (13). Это исследование повторяет предыдущую работу, демонстрируя, что облучение всего мозга мышей C57Bl6 / J с помощью FLASH-RT не вызывало когнитивных нарушений при мощности дозы, превышающей 100 Гр / с, по сравнению с необлученным контролем. Более того, в поддержку критической роли кислорода в эффекте FLASH, увеличение локальной концентрации кислорода в мозге мышей посредством дыхания карбогеном обращает вспять когнитивную защиту, обеспечиваемую FLASH-RT.Кроме того, эмбрионы рыбок данио подвергались либо FLASH-RT, либо CONV-RT в присутствии или в отсутствие двух хорошо задокументированных поглотителей ROS: N, -ацетил-цистеина (NAC) и амифостина (13). Придавая значение участию ROS в эффекте FLASH, эмбрионы рыбок данио, подвергнутые воздействию FLASH-RT в комбинации с поглотителем ROS, не оказали влияния на длину рыбок данио через 5 дней после облучения. Однако эмбрионы рыбок данио, подвергшиеся воздействию только CONV-RT, были значительно короче, чем эмбрионы, подвергшиеся воздействию CONV-RT в сочетании с поглотителем ROS (13).Это дает грубые, но обнадеживающие доказательства, предполагающие, что токсичность, возникающая при CONV-RT, частично связана с генерацией ROS, и что генерация этих видов снижается после FLASH-RT. Самым большим ограничением этого исследования является отсутствие прямых измерений АФК в физиологическом контексте. Вместо этого воду, содержащую 4% водного кислорода, облучали либо сверхвысокой, либо обычной дозой; обычные мощности дозы генерировали значительно более высокие ROS, чем сверхвысокие мощности дозы (13).Несмотря на это небольшое падение, интересные результаты, полученные при облучении в сочетании с антиоксидантами, заслуживают дальнейшего изучения роли ROS в эффекте FLASH.

Гипотеза кислородного истощения, кажется, объясняет пониженную токсичность FLASH-RT для нормальных тканей. Однако нелегко объяснить, как FLASH-RT может поддерживать ответ опухоли по сравнению с CONV-RT. Хотя опухоли более гипоксичны по сравнению с их аналогами из нормальной ткани, большинство из них не полностью аноксичны (42).Следовательно, после FLASH-RT в опухоли также будет происходить радиохимическое истощение кислорода, поэтому можно было бы ожидать, что это придаст опухоли радиорезистентность. В отличие от экспериментальных данных (8, 10, 19), впоследствии можно было бы ожидать наблюдать снижение контроля над опухолью после FLASH-RT по сравнению с CONV-RT. Хотя для моделей опухолей с высокой гипоксией снижение контроля над опухолью должно быть минимальным (рис. 2). Возможное объяснение поддерживаемого контроля над опухолью предложено в недавней статье Spitz et al.Они предположили, что более высокие уровни окислительно-восстановительного железа (лабильного железа) в опухоли по сравнению с нормальной тканью и различия в окислительном метаболизме между нормальной и опухолевой тканями с более быстрым удалением и распадом органических гидропероксидов и свободных радикалов, полученных в результате цепных реакций перекисного окисления. в нормальной ткани определяет полезный терапевтический индекс эффекта FLASH (50). Интересно, что недавняя вычислительная модель истощения кислорода, вызванного FLASH-RT, пришла к выводу, что радиохимическое истощение кислорода с ожидаемой скоростью 0.42 мм рт. Ст. / Гр было бы достаточно для обеспечения радиорезистентности (51). Однако этот вывод был основан на том, что радиорезистентность будет присваиваться только уже гипоксическим тканям. Чтобы изучить это, было бы интересно сравнить эффективность восстановления ДНК нормальной ткани по сравнению с опухолевой тканью; возможно, радиорезистентность, индуцированная в опухолевой ткани кислородным истощением, компенсируется более низкой способностью к восстановлению ДНК по сравнению с нормальной тканью. Области гипоксии встречаются в большинстве солидных опухолей, в отличие от физоксии, обнаруживаемой в окружающей нормальной ткани.Это вполне может иметь отношение к относительной репарации повреждений ДНК, вызванных FLASH-RT, поскольку также было описано, что воздействие гипоксии приводит к репрессии путей репарации ДНК, включая гомологичную рекомбинацию (HR), негомологичное соединение концов (NHEJ). , эксцизионная репарация оснований (BER) (52, 53). Чтобы проверить эту гипотезу, после воздействия FLASH-RT необходимо измерить скорость репарации ДНК, которую определяют, например, путем определения внешнего вида и разрешения фокусов 53BP1 как в нормальных, так и в опухолевых клетках.

Подавляющее большинство данных, относящихся к теории кислородного истощения, было экстраполировано из ответов на выживаемость клеток после облучения при различных мощностях доз (44–47, 49, 54). Следовательно, необходимо больше прямых измерений любого потенциального потока кислорода в тканях после облучения сверхвысокой мощностью дозы. Однако, учитывая предполагаемую краткость любой гипоксии, вызванной FLASH-RT, это чрезвычайно сложно; Было сделано предположение, что реоксигенация путем диффузии ткани после FLASH-RT происходит всего через 10 ^-3 с (54).Гипоксию в течение такого короткого момента, конечно, нельзя обнаружить путем измерения маркеров опосредованного гипоксией транскрипционного ответа, который наблюдался бы после более длительного периода гипоксии (41). Однако неизвестно, является ли химический маркер гипоксии, такой как пимонидазол (55), достаточно чувствительным для выявления такого острого периода гипоксии.

Иммунная гипотеза

Модифицированный иммунный ответ после FLASH-RT по сравнению с CONV-RT также был предложен в качестве потенциального механизма для эффекта FLASH (9, 38).Режимы фракционированной ОТ, обычно используемые в CONV-RT, приводят к облучению большей части циркулирующих лимфоцитов по сравнению с общей дозой, доставляемой в одной фракции (56). При стандартном режиме 30 фракций по 2 Гр 98,8% пула крови подвергались воздействию более 0,5 Гр. Кроме того, сообщалось, что индукция хромосомных аберраций в пуле циркулирующей крови зависит от общего объема облучаемого пула крови (57). Следовательно, в соответствии с коротким временем облучения, характерным для FLASH-RT, из этого следовало бы, что будет облучаться меньше лимфоцитов, что впоследствии снизит индукцию хромосомных аберраций (9, 38, 56).Однако FLASH-RT подвергнет лимфоциты более высокой дозе радиации, хотя и гораздо меньшему количеству, по сравнению с CONV-RT. Если модифицированный иммунный ответ способствует эффекту FLASH, можно ожидать, что режим фракционированного FLASH-RT, по крайней мере частично, снизит любую защиту, обеспечиваемую эффектом FLASH.

Эта гипотеза была недавно подтверждена исследованием, в котором был проведен анализ микрочипов всего генома на мышах после FLASH-RT и CONV-RT (11). Это исследование показало, что активация и созревание иммунной системы у мышей замедлялись после FLASH-RT по сравнению с CONV-RT.Также, как упоминалось выше, исследование Rama et al. показали улучшенное привлечение Т-лимфоцитов в микроокружение опухоли для опухолей, обработанных FLASH-RT, по сравнению с CONV-RT, что подтверждает эту гипотезу (36). В нескольких исследованиях животных с ослабленным иммунитетом использовали для сравнения эффективности лечения FLASH-RT и CONV-RT с отсутствием наблюдаемой разницы в ответе опухоли (таблица 2), что можно интерпретировать как дальнейшее усиление гипотезы (7, 8, 10, 35). . Однако стоит отметить, что любые доказательства, связывающие иммунную роль с эффектом FLASH, являются скорее коррелятивными, чем причинными; неясно, вносит ли какой-либо дифференциальный иммунный ответ после облучения при сверхвысоких мощностях доз эффект FLASH или является его следствием.Кроме того, поскольку эффект FLASH был обнаружен in vitro в моделях бактерий и клеточных культур, которые лишены функционирующей иммунной системы, любой иммунологический компонент, вероятно, отвечает только за часть основного механизма. Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, отличается ли иммунный ответ или другие биологические ответы, такие как реакция на повреждение ДНК или воспаление, после FLASH-RT от CONV-RT, и являются ли они частью основного механизма, приводящего к эффекту FLASH.

Клиническое применение Flash-RT

Очевидной конечной точкой исследования эффекта FLASH является перевод FLASH-RT в клинику. FLASH-RT может быть переведен в клинику для двух основных целей. Во-первых, эффект FLASH можно использовать для увеличения общей дозы при лечении радиорезистентных опухолей, которые в настоящее время связаны с более неблагоприятными исходами для пациентов (8). В этом случае предполагается, что большая доза радиации может быть доставлена ​​к опухоли, не вызывая такой серьезной токсичности для нормальной окружающей ткани, как можно было бы ожидать после CONV-RT.Во-вторых, FLASH-RT может использоваться в ситуациях, когда RT обеспечивает хороший уровень контроля опухоли, но связана с тяжелой токсичностью для нормальных тканей — будет введена такая же общая доза, но гипотетически FLASH-RT вызовет менее серьезную токсичность по сравнению с CONV- RT.

Несмотря на эти захватывающие потенциальные применения FLASH-RT, степень его клинической жизнеспособности на практике сомнительна. Как указано выше, в результатах доклинических исследований есть некоторые несоответствия.Кроме того, часть этих исследований разработана со значительными ограничениями, такими как использование одного субъекта и отсутствие контроля, облученного при обычных мощностях дозы (15). Более того, результаты доклинических исследований ставят под сомнение пригодность FLASH-RT во многих клинических ситуациях. Независимые исследования, в которых успешно наблюдали эффект FLASH, сообщают о дозо-модифицирующем факторе примерно 20-40% в пользу FLASH-RT по сравнению с CONV-RT (Таблица 1). Однако в этих же исследованиях сообщается об эффекте FLASH только при общих дозах 10 Гр или более.Этот момент особенно хорошо проиллюстрирован в недавнем исследовании Возенина и др. (16). В модели рыбок данио, при которой эмбрионы рыбок данио облучали FLASH-RT или CONV-RT в дозах от 5 до 12 Гр, увеличиваясь с шагом 1 Гр, длину рыбок данио регистрировали через 5 дней после облучения в качестве меры радиационно-индуцированной токсичности. . Существенная разница в морфологии между облученными FLASH-RT или CONV-RT была очевидна только при дозах ≥ 10 Гр. Даже с учетом модифицирующего дозу фактора FLASH-RT эквивалентная доза на фракцию 6-8 Гр, полученную с помощью CONV-RT, может все же считаться слишком большой дозой в различных клинических сценариях (58-60), например, в лечение более крупных местнораспространенных опухолей.В предыдущем исследовании фазы I повышения дозы при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) использовалось гипофракционированное лечение с дозами на фракцию значительно ниже тех, которые требуются для эффекта FLASH (58). У шести пациентов развилось позднее начало токсичности 4–5 степени, которая была приписана повреждению проксимального бронхиального дерева, что подчеркивает необходимость осторожности при применении режимов гипофракции. Тем не менее, гипофракционирование все шире используется в клинике для различных лечебных мероприятий (59, 61–64) и может оказаться еще более полезным вместе с FLASH-RT и его (потенциально) более низким уровнем токсичности для нормальных тканей.

Одно из самых интересных достижений в области FLASH — это первый человек, получивший лечение с помощью FLASH-RT (9). 75-летнему мужчине с мультирезистентной CD30 + Т-клеточной кожной лимфомой была предоставлена ​​возможность стать первым человеком, подвергшимся FLASH-RT. Поражение размером 35 мм было облучено мощностью дозы, превышающей 10 ⁶ Гр / с в каждом из десяти дискретных импульсов длительностью 1 мкс, до общей дозы 15 Гр. Это соответствует средней мощности дозы 167 Гр / с и 1,5 Гр на импульс. После лечения через 10 дней после облучения наблюдали уменьшение очага поражения, достигающее кульминации в полном ответе опухоли через 36 дней после облучения, который сохранялся в течение следующих 5 месяцев.С того момента, когда поражение начало уменьшаться, у пациента появилось покраснение, легкий (1-й степени) отек и эпителит вокруг места облучения. Это резко отличалось от других поражений пациента, леченных CONV-RT, которые приводили к острым реакциям высокой степени на окружающую кожу, заживление которых занимало ~ 3-4 месяца (9). Несмотря на многообещающий результат для этого пациента, это не следует рассматривать как доказательство того, что FLASH-RT может быть успешно переведен в клинику.Это исследование было выполнено на одном пациенте, что позволило провести лишь ограниченное сравнение дифференциального ответа между FLASH-RT и CONV-RT. Рандомизированное контролируемое исследование с надлежащей мощностью и группами FLASH-RT и CONV-RT будет необходимо, чтобы окончательно показать, связана ли FLASH-RT с лучшими клиническими исходами. По крайней мере, прежде чем можно будет серьезно заняться рутинным внедрением FLASH-RT, требуется, по крайней мере, положительное исследование фазы II, проводимое одной рукой на FLASH-RT на выборке участников, действительно репрезентативных для реальных пациентов.Если для клинических испытаний будут использоваться электронные пучки 4,5–20 МэВ, они будут ограничены лечением поверхностных опухолей или лечением опухолей с помощью интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ). В настоящее время клинические испытания FLASH-RT на глубоко расположенных опухолях можно проводить только с протонными пучками (таблица 3). Однако для лечения опухолей с помощью пучка протонов в клинических испытаниях пучок необходимо рассеять или сканировать, чтобы охватить целевой объем, что снижает среднюю мощность дозы (65). Таким образом, перед проведением клинических испытаний необходимо провести доклинические исследования, чтобы гарантировать, что эффект FLASH не будет утрачен либо из-за увеличения LET в пике Брэгга, либо из-за необходимого рассеяния / сканирования луча.

Таблица 3 . Некоторые важные преимущества и недостатки существующих и перспективных источников лучевой терапии FLASH (с цветовой кодировкой в ​​зависимости от вида излучения).

Как упоминалось ранее, в большинстве исследований, показывающих эффект FLASH, в качестве источника излучения используются линейные ускорители электронов (9, 10, 14, 15, 18, 37). Недавние исследования показали, что клинические линейные ускорители можно модифицировать для доставки FLASH-RT с электронами, что в значительной степени увеличивает потенциальную доступность устройств FLASH-RT и облегчает перевод в клинические испытания (66, 67).Однако очевидным ограничением является глубина проникновения электронных пучков с энергией 4,5–20 МэВ, достигающая в ткани лишь нескольких сантиметров (таблица 3). Следовательно, необходимы другие лечебные устройства / методы для того, чтобы FLASH-RT был клинически полезен не только для поверхностного лечения с помощью лучевой лучевой терапии или ИОЛТ. Решением проблемы ограниченного проникновения на глубину было бы использование электронных пучков более высокой энергии, так называемых пучков электронов очень высоких энергий (VHEE), с энергией пучка 100–250 МэВ. Такие лучи имеют хорошую глубину проникновения, резкую полутень и менее чувствительны к неоднородности тканей, чем обычные рентгеновские лучи (68, 69).Кроме того, с помощью электромагнитов луч теоретически может быть сфокусирован в объеме опухоли, в результате чего доза соответствует цели с помощью одного луча, сравнимого с лучом современных методов лечения рентгеновскими лучами, например лучевой терапии с модуляцией интенсивности ( IMRT) и терапия с объемной модулированной дугой (VMAT). Одноканальный ввод луча может оказаться важным для сохранения эффекта FLASH в клинических испытаниях. К сожалению, эти пучки в настоящее время ограничены исследовательскими ускорителями, которые либо достаточно велики (линейный ускоритель), либо страдают низкой частотой импульсов, малым размером пучка и проблемами стабильности (лазерные ускорители) (68–71).В недавней статье было показано (с использованием рентгеновского луча 160 кВ), что обычные рентгеновские трубки потенциально могут быть использованы для исследований FLASH-RT (72). Это интересно, поскольку такие системы небольшие, относительно недорогие и клинически доступные (Таблица 3). Однако, как и в случае с линейными ускорителями электронов, глубина проникновения является ограничивающим фактором, что делает его полезным только на глубине нескольких миллиметров в ткани, дополнительным ограничением является размер пучка всего в несколько сантиметров. Источники синхротрона имеют такую ​​же энергию пучка, что и рентгеновские трубки, но имеют дополнительное преимущество, заключающееся в возможности использования пространственно фракционированной лучевой терапии микропучками (МРТ) со сверхвысокой мощностью дозы.MRT характеризуется массивами квазипараллельных микропланарных пучков шириной 25–100 мкм, обычно разделенных на 100–400 мкм (32). С момента его изобретения в 1992 году многочисленные доклинические исследования показали необычайную переносимость нормальных органов и кровеносных сосудов, подвергшихся фракционированному облучению, превышающему 100 Гр (пиковые) дозы в пучке, с мощностью дозы, превышающей несколько сотен Гр / с. Комбинированный эффект пространственно фракционированных микропучков и мощностей доз FLASH был продемонстрирован на моделях небольших животных для достижения терапевтических соотношений, которые явно превышают получаемые с помощью обычного рентгеновского излучения с однородным распределением доз и мощностей доз CONV-RT, в диапазоне злокачественных новообразований, включая глиомы, глиосаркомы, плоскоклеточные карциномы человека и глиобластомы (73).Недостатком этого метода является потребность в синхротронах, которые очень велики, дороги и поэтому имеют ограниченную доступность. Платформа, которая может решить проблему как размера, так и стабильности пучков VHEE, а также позволяет производить рентгеновские пучки FLASH мощностью 6–10 МВ, — это PHASER (многонаправленная высокоэнергетическая гибкая сканирующая электронная лучевая терапия). Концепция PHASER была представлена ​​Максимом и др. и может быть идеальным способом внедрения FLASH в клинику (20). В эту концепцию входит новая и быстрая техника с использованием изображений.Для клинического лечения глубоко расположенных опухолей с помощью FLASH-RT необходимы новые или хорошо адаптированные методы управления изображениями, независимо от модальности облучения. PHASER основан на технических достижениях и нововведениях в технологии линейных ускорителей, радиочастотной науке и медицинской физике, что, в свою очередь, требует времени и финансирования для исследований и разработок. Поэтому он все еще находится в стадии разработки (Таблица 3). Альтернативные концепции получения рентгеновских лучей FLASH мощностью 6–10 МВ могут заключаться в использовании нескольких синхронизированных линейных ускорителей или мощного рециркуляционного ускорителя (74).Несмотря на большие размеры и дороговизну, клинически доступная система для лечения глубоко расположенных опухолей с помощью FLASH-RT основана на протонных пучках (75, 76). Пучки клинических протонов имеют хорошую глубину проникновения, часто управляются с помощью электромагнитов и могут создавать конформные распределения дозы от одного до нескольких пучков (65). Были исследования (опубликованные и неопубликованные) со смешанными сообщениями об эффекте FLASH с протонами, но в настоящее время основные поставщики протонных FLASH-RT вкладывают значительные ресурсы в исследования протонных FLASH-RT, которые должны ускорить перевод протонных FLASH-RT-устройств. ЛТ в клинические испытания (77–79).

Заключение

Эффект FLASH — чрезвычайно интересное радиобиологическое явление, обеспечивающее некоторую степень защиты по сравнению с CONV-RT. Эффект FLASH в настоящее время наблюдается на различных моделях животных, а совсем недавно был впервые предложен на пациентах-людях. Не менее важно, что ограниченные данные позволяют предположить, что FLASH-RT поддерживает аналогичный ответ опухоли на CONV-RT. В совокупности это повышает вероятность того, что FLASH-RT позволит пациентам получить более высокую общую дозу радиации до индукции неприемлемой токсичности, которая в настоящее время ограничивает режимы лучевой терапии.

Было много предположений относительно биологических механизмов, лежащих в основе эффекта FLASH. Хорошо известно, что облучение приводит к радиохимическому истощению кислорода; это особенно распространено при сверхвысоких мощностях дозы. Из имеющихся в настоящее время данных мы можем с уверенностью заключить, что кислородное истощение, по крайней мере частично, способствует эффекту FLASH. Однако степень его вклада остается неизвестной и поэтому требует дальнейшего расследования. Помимо кислородного истощения, иммуномодулирующая роль играет важную роль в эффекте FLASH, но доказательства, подтверждающие это, в настоящее время немногочисленны и являются предварительными.Точно так же любой потенциальный иммуноопосредованный вклад в эффект FLASH требует гораздо более глубокого изучения.

Помимо механистических представлений, всеобъемлющим вопросом остается трансляционный потенциал FLASH-RT в клиническую среду. Несмотря на то, что независимые исследования пришли к выводу, что FLASH-RT обеспечивает фактор модификации дозы 20-40%, неоднократное обнаружение того, что эффект FLASH проявляется только при общих дозах 10 Гр или более, означает, что FLASH-RT не подходит во многих клинических случаях. .В результате дальнейшего исследования биологической основы эффекта FLASH, в конечном итоге может появиться возможность генерировать эффект FLASH при меньших дозах, что еще больше повысит клинический потенциал FLASH-RT. Еще одним ограничивающим фактором при внедрении FLASH-RT в клинику является наличие источников излучения, способных производить лучи, подходящие для лечения как глубоко расположенных, так и поверхностных опухолей со сверхвысокой мощностью дозы. Таким образом, с более коротким временем лечения и более низкими уровнями токсичности, FLASH-RT может 1 день иметь потенциал для изменения парадигмы в области лучевой терапии.Однако для того, чтобы это было так, существует реальная необходимость идентифицировать механизм (ы), стоящий за эффектом FLASH. Имеющиеся в настоящее время данные более чем оправдывают это дальнейшее расследование.

Авторские взносы

JW и KP написали статью. EH и GH предложили идеи, прочитали и отредактировали статью.

Финансирование

JW был благодарен за поддержку Королевскому колледжу радиологов и Ориел-колледжу в Оксфорде.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Рецензент M-CV заявил о том, что в прошлом он выполнял надзорную роль вместе с одним из авторов, КП, руководящему редактору.

Список литературы

1. NCRAS, CRUK. Химиотерапия, лучевая терапия и резекция опухоли по характеристикам опухоли и пациента в Англии, 2013–2015 гг. Национальная служба регистрации и анализа рака и Cancer Research UK (2018).

Google Scholar

3. Николас С., Чен Л., Чофлет А., Фейдер А., Гусс З., Хейзелл С. и др. Облучение органов малого таза и токсичность для нормальных тканей. Semin Radiat Oncol. (2017) 27: 358–69. DOI: 10.1016 / j.semradonc.2017.04.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Смарт Д. Радиационная токсичность в центральной нервной системе: механизмы и стратегии снижения травматизма. Semin Radiat Oncol. (2017) 27: 332–9. DOI: 10.1016 / j.semradonc.2017.04.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Jelonek K, Pietrowska M, Widlak P. Системные эффекты ионизирующего излучения на уровне протеома и метаболома в крови онкологических больных, получавших лучевую терапию: влияние воспаления и радиационная токсичность. Int J Radiat Biol. (2017) 93: 683–96. DOI: 10.1080 / 09553002.2017.1304590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Монтей-Груэль П., Мезиани Л., Яккала С., Возенин М.Ц. Расширение терапевтического индекса лучевой терапии за счет нормальной защиты тканей. Br J Radiol. (2018). DOI: 10.1259 / bjr.20180008. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Бурхис Дж., Монте-Грюэль П., Гонсалвес Хорхе П., Байла С., Пети Б., Оливье Дж. И др.Клинический перевод лучевой терапии FLASH: почему и как? Radiother Oncol. (2019) 139: 11–7. DOI: 10.1016 / j.radonc.2019.04.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Бурхис Дж., Соцци В.Дж., Хорхе П.Г., Гайде О., Байлат С., Дюкло Ф. и др. Лечение первого пациента с помощью FLASH-лучевой терапии. Radiother Oncol. (2019) 139: 18–22. DOI: 10.1016 / j.radonc.2019.06.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Favaudon V, Caplier L, Monceau V, Pouzoulet F, Sayarath M, Fouillade C и др. Облучение FLASH сверхвысокой мощности дозы увеличивает дифференциальный ответ между нормальной и опухолевой тканями у мышей. Sci Transl Med. (2014) 6: 245ra293. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3008973

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Гирдхани С., Абель Э., Кацис А., Родрикес А., Сенапати С., КуВиллануэва А. и др. Abstract LB-280: FLASH: новая платформа для облучения опухолей, меняющая парадигму, которая увеличивает терапевтическое соотношение за счет снижения токсичности нормальных тканей и активации иммунных путей. Cancer Res. (2019) 79 (13 приложение): LB – 280. DOI: 10.1158 / 1538-7445.AM2019-LB-280

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Loo BW, Schuler E, Lartey FM, Rafat M, King GJ, Trovati S, et al. (P003) Проведение сверхбыстрой импульсной лучевой терапии и демонстрация сохранения нормальных тканей после облучения брюшной полости мышей. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2017) 98: E16. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2017.02.101

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Монтей-Груэль П., Ачарья М.М., Петерсон К., Алихани Л., Яккала С., Аллен Б.Д. и др. Долгосрочные нейрокогнитивные преимущества лучевой терапии FLASH обусловлены снижением количества активных форм кислорода. Proc Natl Acad Sci USA. (2019) 116: 10943–51. DOI: 10.1073 / pnas.17116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Montay-Gruel P, Petersson K, Jaccard M, Boivin G, Germond JF, Petit B, et al. Мгновенное облучение: уникальное сохранение памяти у мышей после облучения всего мозга с мощностью дозы выше 100 Гр / с. Radiother Oncol. (2017) 124: 365–9. DOI: 10.1016 / j.radonc.2017.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Возенин М.С., Де Форнел П., Петерссон К., Фаводон В., Жаккар М., Жермонд Дж. Ф. и др. Преимущество лучевой терапии FLASH подтверждено у больных раком мини-свиней и кошек. Clin Cancer Res. (2019) 25: 35–42. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-3375

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Возенин MC, Хендри JH, Лимоли CL. Биологические преимущества лучевой терапии со сверхвысокой мощностью дозы FLASH: спящая красавица проснулась. Clin Oncol. (2019) 31: 407–15. DOI: 10.1016 / j.clon.2019.04.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Леви К., Натараджан С., Ван Дж., Чоу С., Эгголд Дж., Лу П и др. Облучение FLASH увеличивает терапевтический индекс абдоминальной лучевой терапии у мышей. bioRxiv [Препинт] . (2019). DOI: 10.1101 / 2019.12.12.873414

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Фуйяд С, Куррас-Алонсо С., Джуранно Л., Келеннек Э., Генрих С., Бонне-Буассино С. и др. Облучение FLASH сохраняет клетки-предшественники легких и ограничивает частоту радиоиндуцированного старения. Clin Cancer Res. (2019). DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-1440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Монте — Груэль П., Пети Б., Бохуд Ф, Фаводон В., Бурхис Дж., Возенин М.С. PO-0799: нормальный ответ мозга, нервных стволовых клеток и глиобластомы на лучевую терапию FLASH. Radiother Oncol. (2015) 115: S400–1. DOI: 10.1016 / S0167-8140 (15) 40791-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Берри Р.Дж., Холл Е.Дж., Форстер Д.В., Сторр Т.Х., Гудман М.Дж. Выживание клеток млекопитающих, подвергшихся воздействию рентгеновских лучей при сверхвысоких мощностях дозы. Br J Radiol. (1969) 42: 102–7. DOI: 10.1259 / 0007-1285-42-494-102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Rube CE, Uthe D, Schmid KW, Richter KD, Wessel J, Schuck A, et al.Дозозависимая индукция трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета) в ткани легких мышей с предрасположенностью к фиброзу после облучения грудной клетки. Int J Radiat Oncol. (2000) 47: 1033–42. DOI: 10.1016 / S0360-3016 (00) 00482-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Montay-Gruel P, Bouchet A, Jaccard M, Patin D, Serduc R, Aim W. и др. Рентгеновские лучи могут вызвать эффект ВСПЫШКИ: синхротронный источник света со сверхвысокой мощностью дозы предотвращает нормальное повреждение головного мозга у мышей после облучения всего мозга. Radiother Oncol. (2018) 129: 582–8. DOI: 10.1016 / j.radonc.2018.08.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Симмонс Д.А., Лартей Ф.М., Шулер Э., Рафат М., Кинг Дж., Ким А. и др. Снижение когнитивного дефицита после облучения FLASH всего мозга мыши связано с меньшей потерей дендритного позвоночника гиппокампа и нейровоспалением. Radiother Oncol. (2019) 139: 4–10. DOI: 10.1016 / j.radonc.2019.06.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Инада Т., Нишио Х., Амино С., Абе К., Сайто К. Зависимость от высокой мощности дозы ранней кожной реакции у мышей. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med. (1980) 38: 139–45. DOI: 10.1080 / 09553008014551031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Бейройтер Э., Бренд М., Ханс С., Хидегети К., Карш Л., Лессманн Э и др. Возможность протонного эффекта FLASH проверена облучением эмбрионов рыбок данио. Radiother Oncol. (2019) 139: 46–50. DOI: 10.1016 / j.radonc.2019.06.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Бейройтер Э., Карш Л., Лашинский Л., Лессманн Э., Наумбургер Д., Оппельт М. и др. Радиобиологический ответ на ультракороткие импульсные пучки электронов мегавольтной мощности со сверхвысокой мощностью дозы. Int J Radiat Biol. (2015) 91: 643–52. DOI: 10.3109 / 09553002.2015.1043755

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Оппельт М., Бауманн М., Бергманн Р., Бейройтер Э., Брюхнер К., Хартманн Дж. И др.Сравнительное исследование реакции на дозу in vivo на управляемый лазером и обычный электронный луч. Radiat Environ Biophys. (2015) 54: 155–66. DOI: 10.1007 / s00411-014-0582-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Смит Л.М.Л., Донохью Дж. Ф., Вентура Дж. А., Ливингстон Дж., Бейли Т., Дэй Л. Р. Дж. И др. Сравнительная токсичность синхротронной и традиционной лучевой терапии на основе полного и частичного облучения тела на мышиной модели. Научный доклад (2018) 8: 12044.DOI: 10.1038 / s41598-018-30543-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Венкатесулу Б.П., Шарма А., Поллард-Ларкин Дж. М., Садагопан Р., Саймонс Дж., Нери С. и др. Радиация со сверхвысокой мощностью дозы (35 Гр / сек) не щадит нормальные ткани в моделях сердечной и селезеночной лимфопении и желудочно-кишечного синдрома [опубликовано в Интернете перед печатью 2019/11/22]. Научный доклад (2019) 9: 17180. DOI: 10.1038 / s41598-019-53562-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Хорнси С., Бьюли Д.К. Гипоксия кишечника мышей, вызванная электронным облучением при высоких дозах. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med. (1971) 19: 479–83. DOI: 10.1080 / 09553007114550611

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Злобинская О., Зибенвирт С., Гройбель С., Хабл В., Хертенбергер Р., Хамбл Н. и др. Эффекты протонного облучения со сверхвысокой мощностью дозы на задержку роста при лечении ксенотрансплантатов опухоли человека у мышей nude. Radiat Res. (2014) 181: 177–83. DOI: 10.1667 / RR13464.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Рама Н., Саха Т., Шукла С., Года С., Милевски Д., Машиа А.Е. и др. Улучшенный контроль опухоли за счет инфильтрации Т-клеток, модулируемой протонной FLASH со сверхвысокой мощностью дозы, с использованием клинической протонной системы сканирования карандашным лучом. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2019) 105: S164–5. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2019.06.187

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Жаккард М., Дуран М.Т., Петерсон К., Жермонд Дж.Ф., Лигер П., Возенин М.К. и др. Дозиметрия пучка электронов с высокой дозой за импульс: ввод в эксплуатацию прототипа линейного ускорителя Oriatron eRT6 для доклинических испытаний. Med Phys. (2018) 45: 863–74. DOI: 10.1002 / mp.12713

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Уилсон П., Джонс Б., Йокой Т., Хилл М., Войнович Б. Возвращение к эффекту сверхвысокой мощности дозы: значение для лучевой терапии заряженными частицами с использованием протонов и легких ионов. Br J Radiol. (2012) 85: e933–9. DOI: 10.1259 / bjr / 17827549

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Hall EJ, Giaccia AJ. Радиобиология для радиолога, 8-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс (2018).

Google Scholar

41. Хаммонд Е.М., Асселин М.К., Форстер Д., О’Коннор Дж. П., Сенра Дж. М., Уильямс К.Дж.. Значение, измерение и модификация гипоксии в лаборатории и клинике. Clin Oncol. (2014) 26: 277–88. DOI: 10.1016 / j.clon.2014.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Карро А., Эль-Хафни-Рахби Б., Матеджук А., Грильон С., Киеда С. Почему парциальное давление кислорода в тканях человека является решающим параметром? Малые молекулы и гипоксия. J Cell Mol Med. (2011) 15: 1239–53. DOI: 10.1111 / j.1582-4934.2011.01258.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Юинг Д. Кривые выживания и время удаления кислорода в спорах облученных бактерий. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med. (1980) 37: 321–9. DOI: 10.1080 / 09553008014550371

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Вайс Х., Эпп Э.Р., Хеслин Дж. М., Линг С.С., Сантомассо А. Кислородное истощение в клетках, облученных при сверхвысоких мощностях доз и при обычных мощностях доз. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med. (1974) 26: 17–29.DOI: 10.1080 / 09553007414550901

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Майклс Х.Б., Эпп Э.Р., Линг С.К., Петерсон Э.С. Сенсибилизация клеток CHO кислородом при сверхвысоких мощностях дозы: прелюдия к исследованиям диффузии кислорода. Radiat Res. (1978) 76: 510–21. DOI: 10.2307 / 3574800

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Адриан Г., Конрадссон Э., Лемпарт М., Бек С., Себерг С., Петерсон К. Эффект ВСПЫШКИ зависит от концентрации кислорода. Br J Radiol. (2019). DOI: 10.1259 / bjr.201

. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Хендри Дж. Х., Мур СП, Ходжсон Б. В., Кин Дж. П.. Постоянно низкая концентрация кислорода во всех клетках-мишенях радионекроза хвоста мыши. Radiat Res. (1982) 92: 172–81. DOI: 10.2307 / 3575852

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Spitz DR, Buettner GR, Petronek MS, St-Aubin JJ, Flynn RT, Waldron TJ и др.Комплексный физико-химический подход для объяснения различного воздействия FLASH по сравнению с обычным облучением мощностью дозы на реакцию рака и нормальных тканей. Radiother Oncol. (2019) 139: 23–7. DOI: 10.1016 / j.radonc.2019.03.028

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Pratx G, Kapp DS. Вычислительная модель радиолитического истощения кислорода во время облучения вспышкой и его влияние на коэффициент увеличения содержания кислорода. Phys Med Biol. (2019) 64: 185005.DOI: 10.1088 / 1361-6560 / ab3769

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Чан Н., Бристоу Р.Г. «Контекстуальная» синтетическая летальность и / или потеря гетерозиготности: гипоксия опухоли и модификация репарации ДНК. Clin Cancer Res. (2010) 16: 4553–60. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0527

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Leszczynska KB, Göttgens EL, Biasoli D, Olcina MM, Ient J, Anbalagan S, et al.Механизмы и последствия репрессии ATMIN в условиях гипоксии: роль p53 и HIF-1. Научный доклад (2016) 6: 21698. DOI: 10.1038 / srep21698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Линг С.К., Майклс Х.Б., Эпп Э.Р., Петерсон Э.С. Диффузия кислорода в клетки млекопитающих после облучения сверхвысокой мощностью дозы и оценки продолжительности жизни чувствительных к кислороду видов. Radiat Res. (1978) 76: 522–32. DOI: 10.2307 / 3574801

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Вариа М.А., Калкинс-Адамс Д.П., Ринкер Л.Х., Кеннеди А.С., Новотный Д.Б., Фаулер В.С. и др. Пимонидазол: новый маркер гипоксии для дополнительного исследования гипоксии опухоли и пролиферации клеток при раке шейки матки. Gynecol Oncol. (1998) 71: 270–7. DOI: 10.1006 / gyno.1998.5163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Йовино С., Клейнберг Л., Гроссман С.А., Нараянан М., Форд Э. Этиология связанной с лечением лимфопении у пациентов со злокачественными глиомами: моделирование дозы облучения циркулирующих лимфоцитов объясняет клинические наблюдения и предлагает методы изменения воздействия радиации на иммунные клетки. Cancer Invest. (2013) 31: 140–4. DOI: 10.3109 / 07357907.2012.762780

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Durante M, Yamada S, Ando K, Furusawa Y, Kawata T., Majima H, et al. Измерение эквивалентной дозы на все тело при лучевой терапии цитогенетическими методами. Phys Med Biol. (1999) 44: 1289–98. DOI: 10.1088 / 0031-9155 / 44/5/314

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Cannon DM, Mehta MP, Adkison JB, Khuntia D, Traynor AM, Tomé WA и др. Дозоограничивающая токсичность после гипофракционированной лучевой терапии с увеличением дозы немелкоклеточного рака легкого. J Clin Oncol. (2013) 31: 4343–8. DOI: 10.1200 / JCO.2013.51.5353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Шоу Э., Скотт К., Сухами Л., Динаполи Р., Клайн Р., Лёффлер Дж. И др. Радиохирургическое лечение однократной дозой рецидивирующих ранее облученных первичных опухолей головного мозга и метастазов в головной мозг: окончательный отчет протокола RTOG 90–05. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2000) 47: 291–8. DOI: 10.1016 / S0360-3016 (99) 00507-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Гупта А., Хан А.Дж., Егья-Раман Н., Саян М., Ахлават С., Охри Н. и др. 5-летние результаты проспективного исследования фазы 2, оценивающего 3-недельную гипофракционированную лучевую терапию цельной груди с последовательным усилением. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2019) 105: 267–74. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2019.05.063

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Видмарк А., Гуннлаугссон А., Бекман Л., Телленберг-Карлссон С., Хойер М., Лагерлунд М. и др. Ультрагипофракционированная лучевая терапия по сравнению с традиционно фракционированной лучевой терапией при раке простаты: 5-летние результаты рандомизированного исследования не меньшей эффективности HYPO-RT-PC фазы 3. Ланцет. (2019) 394: 385–95. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (19) 31131-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Milano MT, Mihai A, Kang J, Singh DP, Verma V, Qiu H, et al. Стереотаксическая лучевая терапия тела у пациентов с множественными опухолями легких: акцент на дозиметрических ограничениях легких. Exp Rev Anticancer Ther. (2019) 17: 959–69. DOI: 10.1080 / 14737140.2019.1686980

CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Nabavizadeh N, Waller JG, Fain R, Chen Y, Degnin CR, Elliott DA, et al. Безопасность и эффективность ускоренной гипофракционирования и стереотаксической лучевой терапии для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с различной степенью печеночной недостаточности. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2018) 100: 577–85. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2017.11.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. ван Марлен П., Дахеле М., Фолкертс М., Абель Е., Слотман Б.Дж., Вербакель ВФАР. Принесение FLASH в клинику: рекомендации по планированию лечения пучками протонов сверхвысокой мощности дозы. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2019). DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2019.11.011. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Лемпарт М., Блад Б., Адриан Г., Бек С., Кнёёс Т., Себерг С. и др.Модификация клинического линейного ускорителя для доставки облучения сверхвысокой мощностью дозы. Radiother Oncol. (2019) 139: 40–5. DOI: 10.1016 / j.radonc.2019.01.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Schüler E, Trovati S, King G, Lartey F, Rafat M, Villegas M, et al. Экспериментальная платформа для FLASH-облучения мелких животных сверхвысокой мощностью дозы с использованием клинического линейного ускорителя. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2017) 97: 195–203.DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2016.09.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Базалова-Картер М., Лю М., Пальма Б., Даннинг М., Маккормик Д., Хемсинг Е. и др. Сравнение измерений пленки и моделирования дозы, полученной с помощью электронных пучков очень высоких энергий в фантоме из полистирола, с моделированием методом Монте-Карло. Med Phys. (2015) 42: 1606–13. DOI: 10.1118 / 1.4914371

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Шулер Э., Эрикссон К., Хайнинг Э., Хэнкок С.Л., Хиникер С.М., Базалова-Картер М. и др.Пучки электронов очень высоких энергий (VHEE) в лучевой терапии; Сравнение планов лечения VHEE, VMAT и PPBS. Med Phys. (2017) 44: 2544–55. DOI: 10.1002 / mp.12233

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Кокуревич К., Брунетти Э., Валлийский Г.Х., Виггинс С.М., Бойд М., Соренсен А. и др. Сфокусированные электронные пучки очень высоких энергий как новый метод лучевой терапии для производства объемных элементов с высокими дозами. Научный доклад (2019) 9: 10837.DOI: 10.1038 / s41598-019-46630-w

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Лунд О, Речатин С., Фор Дж., Бен-Исмаил А., Лим Дж., Де Вагтер С. и др. Сравнение измеренного с расчетным распределением дозы от пучка электронов с энергией 120 МэВ от лазерно-плазменного ускорителя. Med Phys. (2012) 39: 3501–8. DOI: 10.1118 / 1.4719962

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Дубинов А.Е., Очкина Е.И. Рециркуляционные ускорители электронов с некруглыми электронными орбитами в качестве источников излучения для приложений (Обзор). Phys Particles Nuclei. (2018) 49: 431–56. DOI: 10.1134 / S1063779618030048

CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Карш Л., Бейройтер Э, Энгхардт В., Гоц М., Масуд Ю., Шрамм Ю. и др. К ионно-лучевой терапии на основе лазерно-плазменных ускорителей. Acta Oncol. (2017) 56: 1359–66. DOI: 10.1080 / 0284186X.2017.1355111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Patriarca A, Fouillade C, Auger M, Martin F, Pouzoulet F, Nauraye C и др.Экспериментальная установка для протонного облучения мелких животных FLASH с использованием клинической системы. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2018) 102: 619–26. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2018.06.403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Varian Medical Systems. FlashForward ^TM Консорциум [пресс-релиз] (2018).

Google Scholar

78. Фиддиан-Грин Р.Г., Силен В. Первое мгновенное облучение, проведенное в кабинете гентри IBA [Пресс-релиз] (2019).

Google Scholar

79. Mevion Medical Systems Inc. В центре внимания будущее: флэш-терапия [пресс-релиз] (2019).

Google Scholar

геймеров старой школы попрощались с прекращением работы Adobe Flash в 2020 году

В 2020 году многие хорошие вещи закончились, и Adobe Flash была одной из них.

Adobe запланировала прекращение поддержки своего знаменитого программного обеспечения Flash 31 декабря 2020 года. Хотя Adobe не начнет блокировать Flash-контент до 12 января, основные браузеры отключат все это завтра, а Microsoft заблокирует его в большинстве версий Windows.

Flash, однако, более чем практичный был культурным символом: игры начала 2000-х годов, в которые играли онлайн, нуждались в флэш-памяти для запуска, а с окончанием флэш-памяти это означает конец «старых добрых времен» в Интернете.

Flash был огромной частью веб-истории, и это, вероятно, объясняет, почему он просуществовал так долго даже после того, как устарел. Браузеры начали показывать Flash дверь в начале прошлого десятилетия, а в 2015 году Adobe попросила разработчиков перейти на HTML5. Официально все стало в 2017 году, когда Adobe объявила о прекращении поддержки.

Вспышка исчезла, не в мгновение ока, не в мгновение ока, а медленно, в хныканье и официально это последнее, что отнял у нас 2020 год.

Вау. Сегодня последний день для Adobe Flash. 2020 год не был шуткой. — Аарон Леви (@levie) 31 декабря 2020 года

Когда часы бьют полночь, мы не только прощаемся с ужасным 2020 годом, но и наступает эра Adobe Flash. тоже близко. У меня остались прекрасные воспоминания о создании анимации и создании (очень дрянных) веб-сайтов.✌️ pic.twitter.com/jlOKmMwo5D

— Ховард Пински (в отпуске) (@Pinsky) 1 января 2021 г.

Спасибо за прекрасные воспоминания #adobeflash. Вспышка была важным моментом в моем детстве. Когда-то у меня не было видеоигр, и у меня был только компьютер и Интернет. Fancy Pants, конечно же, были моей любимой флеш-игрой. pic.twitter.com/9qTDN68BPU— Святой Николай ПикаКлаус (@CartoonyPikachu) 31 декабря 2020 г.

Интернет-архив хранит флэш-игры и анимацию, в том числе известные хиты, такие как «Время желе с арахисовым маслом», и вы будете в некоторые из них можно играть без вспышки.

Прочтите все последние новости, последние новости и новости о коронавирусе здесь

Будьте готовы, наконец, попрощаться с Flash — в 2020 году — TechCrunch

Сегодня Adobe объявила, что Flash, когда-то вездесущий плагин, который позволял воспроизводить первое видео Джастина Бибера на YouTube и Dolphin Olympics 2 на Kongregate, будет прекращен к концу 2020 года. После этого Adobe прекратит обновление и раздача Flash. До тех пор Adobe по-прежнему будет сотрудничать с такими компаниями, как Apple, Mozilla, Microsoft и Google, чтобы предлагать обновления безопасности для Flash в своих браузерах и поддерживать их новые версии, но помимо этого Adobe не будет предлагать никаких новых функций Flash.

Adobe также отмечает, что планирует более агрессивно прекратить поддержку Flash «в определенных регионах
, где распространяются нелицензионные и устаревшие версии Flash Player».

В какой-то степени сегодняшнее объявление не стало большим сюрпризом. Учитывая его широкое распространение, Flash (и особенно его устаревшие версии) быстро стал одной из основных целей для хакеров, и Flash предоставил им множество возможностей для попыток проникнуть в машины своей цели.Тот факт, что Apple никогда не поддерживала его на мобильных устройствах (и известное письмо Стива Джоба об этом в 2010 году), только ускорило упадок Flash, особенно с учетом того, что современные браузеры и HTML5 позволяют поставщикам браузеров воспроизводить функциональность Flash без необходимости использования сторонних плагинов. Честно говоря, Adobe, вероятно, хотела, чтобы Flash исчез, как и все остальные, и к 2015 году компания заявила об этом. С тех пор он начал постепенно отказываться от поддержки Flash в своих приложениях и работал над предоставлением пользователям альтернатив.

Точно так же производители браузеров также начали отказываться от поддержки Flash за последние несколько лет. Например, Google сделал Flash плагином для воспроизведения по щелчку, который пользователи должны явно включить, если они действительно хотят его использовать. То же самое верно и для всех других основных производителей браузеров.

На данный момент Flash практически не может сделать то, что не может обработать HTML5. Как Adobe отметила во время пресс-конференции перед сегодняшним объявлением, количество компаний, которые полагаются на Flash, неуклонно сокращалось за последние несколько лет.Тем не менее, остается ряд возражений, особенно в сфере образования и игр. Facebook заявляет, что поможет разработчикам игр на своей платформе перейти на открытые веб-стандарты.

Как отметил вице-президент компании по разработке продуктов Говинд Балакришнан, Adobe по-прежнему гордится наследием Flash — и, несмотря на все его недостатки, стоит помнить, что, например, он сыграл ключевую роль в создании видео и игр в Интернете. Когда-то Microsoft пыталась конкурировать с ним, когда запустила Silverlight в 2007 году, но к тому моменту Flash был уже настолько распространен, что даже у Microsoft не было возможности его вытеснить (хотя он все еще где-то в экосистеме Windows).

«Мы очень гордимся наследием Flash и всем, что с его помощью стало первопроходцем», — отметил Балакришнан. «За более чем 20 лет существования он сыграл ключевую роль в продвижении интерактивности и креативного контента в Интернете. Немногие технологии оказали такое глубокое и положительное влияние в эпоху Интернета. Но Adobe всегда стремилась к переосмыслению и творчеству. И мы рады помочь возглавить новую эру создания цифрового контента ».

Поддержка

Flash заканчивается в 2020 году.Его наследие необходимо сохранить

По большому счету, Adobe Flash уже мертв. В 2016 году Adobe объявила, что прекращает поддержку устаревшей нестабильной программы, которая чаще всего используется для создания и запуска анимации — решение, которое, по мнению многих, было давно назревшим. Flash будет полностью отключен в конце 2020 года, и большинство даже не заметят, что он исчез. В конце концов, Flash уже отключен по умолчанию во многих браузерах, таких как Google Chrome, Firefox и Safari. (У Apple никогда не было хороших отношений с Flash; компания никогда не пускала Flash в iPhone, а соучредитель Apple Стив Джобс публично раскритиковал продукт.)

То, что когда-то было необходимо для создания интерактивных видео и игр в Интернете, теперь в лучшем случае устарело; в худшем случае это угроза безопасности. Существуют более новые, открытые методы для создания игр, видео и анимации, например HTML5 и WebGL. Можно с уверенностью сказать, что большинство людей не пропустят Flash. Но они будут скучать по эпохе Интернета — сети 1.0 — где игры были бесплатными, веселыми и действительно странными . (См .: Super Meat Boy предшественник Meat Boy из 2008 года или Флеш-игра The Behemoth 2002 года Alien Hominid .К счастью, группа энтузиастов Flash услышала о выключении и решила что-то с этим сделать. Основанная Беном Латимором, который пользуется услугами BlueMaxima в Интернете, Flashpoint — это программное обеспечение с открытым исходным кодом, которое сделало около 40 000 программ, большинство из которых являются флеш-играми, доступными в автономном режиме.

«Я прочитал статью на Ars Technica еще в 2018 году, в которой говорилось, что Flash уходит, — сказал Латимор Polygon. «И я подумал:« Кто-нибудь что-то с этим делает? »В то время казалось, что эта проблема никого не беспокоила.”

Игры все чаще используются только в цифровом формате, и процесс сохранения выходит за рамки простого сохранения физических копий. Все чаще игры теряются во времени, будь то множество приложений, признанных устаревшими, когда Apple прекратила поддержку 32-битной версии iOS 11 или когда сервер игры отключился. Flash и его история в Интернете — часть этой истории.

Что это было

Экспериментальный характер Flash привел к появлению широкого спектра игр. Первая программа, используемая для поддержки веб-анимации и других мультимедиа, Flash была запущена в 1996 году.Его использование в качестве игрового инструмента произошло не сразу; разработчики уже использовали Adobe Shockwave. Тем не менее, Adobe Flash превзошел Shockwave по насыщенности рынка, и разработчикам было логично сделать такой переход — в конце концов, Flash был повсеместным. Это уже было у всех.

Не только профессиональные разработчики использовали Flash для создания игр; на самом деле, многие игры были созданы детьми и молодыми людьми, просто пробуя что-то поиграть.

«Многие начинающие разработчики разрабатывали Flash и проводили эксперименты», — сказала Polygon профессор Game Center Нью-Йоркского университета Наоми Кларк.«Это большое дело. Когда легко использовать инструмент и если вы можете получить к нему дешевый […] доступ, вы можете быстро и легко разработать и просто выбросить что-то в Интернет ».

Многие Flash-игры были бесплатными, в них можно было играть в любом доступном браузере, будь то офисный компьютер родителей, компьютер в библиотеке или компьютерный класс в школе. Реального процесса распространения не было, и в издателе не было необходимости.

«Ключевым моментом для Flash было то, что плагин был у всех, потому что он использовался не только для игр», — сказал Кларк.

Если бы у вас был доступ к компьютеру, вы могли бы быстро загрузить веб-сайт с флеш-играми и начать играть. Если, конечно, ваша школа не заблокировала сайт. Тогда вам нужно будет научиться преодолевать это, и дети это сделали.

Похоже, проблема никого не волновала

«Дети по своей природе умнее взрослых, когда дело доходит до технологий», — сказала Polygon Аня Комбс, энтузиаст Flash и глава отдела игр на Kickstarter. «Они придумают, как обойти любые меры безопасности и использовать час, который они провели в классе, играя в игры на этих Flash-сайтах.”

По мере того, как программа росла, и все больше разработчиков начинали использовать ее для создания игр, начали появляться порталы Flash-игр. Такие сайты, как Kongregate, Addicting Games, Coolmath Math Games, Newgrounds, Miniclip и другие, размещали игры, иногда разрабатываемые и загружаемые пользователями. В других случаях сайты предлагали цену на флеш-игры через службу лицензирования флеш-игр (FGL), при этом победители получали права на размещение игры. В конце концов, в раннюю эпоху рекламы в Интернете деньги можно было заработать для всех, кто был вовлечен.Объявления — часто Flash-объявления — показывались на этих сайтах для получения дохода.

Директор игровой лаборатории колледжа искусств Мэрилендского института Джейсон Корас сказал Polygon, что простота доступа играет важную роль в распространении Flash-игр.

«В начале 2000-х была идея, что каждый может просто зайти в браузер и сыграть в одну и ту же игру», — сказал Корас. «Дело не в том, что сейчас у нас этого нет, но простота этого, когда Flash действительно работал, заключалась в том, что он был повсюду».

Изображение: Эдмунд МакМиллен, Томми Рефенес

Эти порталы были первой технологией, которая действительно предоставляла бесплатные игры в массовом масштабе.Количество игр было частью веселья — копаться в кучах причудливых, грубых названий в поисках странных драгоценных камней — и продолжало возвращать игроков к порталам каждую неделю. Генеральный директор Addicting Games Билл Кара сказал Polygon, что сайт будет выпускать 20 новых игр в неделю: «Наш трафик вырастет, — сказал он. «Вы увидите огромный всплеск людей, заходящих на сайт, обновляющих игры [для загрузки]».

Ничего страшного, если игра закончилась плохо. Вы просто закрыли сайт и перешли к следующему.Поиграйте в нее некоторое время и повторите. Некоторые игры, такие как Line Rider и Kingdom Rush , стали вирусными. Вы можете увидеть влияние, которое эти игры, какими бы упрощенными они ни были, оказали на индустрию даже сегодня. Ubisoft Trials Rising напоминает гонки на основе физики Line Rider ; жанр защиты башни по-настоящему вырос в 2000-х годах с Desktop Tower Defense и Bloons Tower Defense . Если бы не игра с физикой на основе Flash Crush the Castle , мир, возможно, не видел бы Angry Birds .

Сохраняя свое наследие

Некоторые крупные сайты, такие как Kongregate и Addicting Games, работали над сохранением своих самых популярных названий — это означает преобразование игр из Flash в HTML5. Однако из-за большого количества доступных флеш-игр сложно все учесть. Даже когда-то популярные веб-сайты, такие как веб-сайт с большим количеством Flash-ресурсов Neopets , изо всех сил пытаются преобразовать все заново; большая часть веб-сайта остается неработающей для пользователей с выключенным Flash.

Размер и распространение Flash делают многие игры уязвимыми. Если бы не Flashpoint, тысячи игр могли бы исчезнуть — и уже исчезли, в преддверии полного закрытия Flash в конце этого года.

«Это не Newgrounds, это не ArmorGames, это не Kongregate, о котором вам нужно беспокоиться», — сказал основатель Flashpoint Латимор. «Есть миллион других сайтов, небольших сайтов, которые не только далеко не так популярны. Это те, о которых я больше всего беспокоюсь, поэтому я так счастлив, что над Flashpoint работает как можно больше людей, потому что есть действительно второстепенные сайты, о которых я никогда не слышал, несмотря на то, что у меня этот проект несколько месяцев. , которые продолжают появляться с действительно интересными вещами за их спиной.”

Латимор называет себя «руководящей рукой» в наши дни, и многие другие члены команды Flashpoint работают над курированием. Вместе с командой разработчиков Латимор создал программу, которая сложнее, чем кажется. Это три программы, которые работают вместе — веб-сервер, перенаправитель и средство запуска — чтобы играть в игры. Вместе они «притворяются Интернетом», что заставляет программу думать, что она запущена на исходном сервере. Пусковая установка — это то, что видит игрок, а сервер загружает фальшивый интернет.Редиректор, ну, направляет программы в поддельный Интернет.

Это большая работа для игр, в которых в противном случае могло бы участвовать максимум 50 игроков, но Латимор сказал, что не ему разобраться. Сейчас команда сосредоточена на том, чтобы загрузить как можно больше игр в лаунчер, спасти их от безвестности, прежде чем они будут потеряны. Игрок должен отсортировать их, чтобы увидеть, что хорошо, а что нет. Действительно, есть много игр, в которые невозможно играть на Flashpoint, странных маленьких проектов, которые могли быть первой игрой для детей или тестом какой-либо функции.

Изображение: ByteCamp / BlueMaxima

Но там есть много милого, снимок старой сети, о которой иначе могли бы забыть. Например, 2-XL Talking Robot Emulator , который является эмулятором реальной игрушки из 70-х годов. Робот 2-XL был выпущен Tiger Electronics и имел кучу лент, которые должны были быть вставлены в робота, который также был магнитофоном, для создания игры в стиле «Выбери свое приключение».

«Я пережил одно из своих маленьких приключений, и мне оно действительно понравилось», — засмеялся Латимор.

Другой флеш-проект, который любит Латимор, называется ByteCamp , сборник студенческих игр из канадского летнего лагеря программирования. Интерфейс ByteCamp содержит 700 игр, и все они могут быть загружены и воспроизведены. Латимор сказал, что член команды обнаружил его случайно во время просмотра Интернет-архива — веб-сайт, на котором он был размещен, больше не существует, но вся информация осталась в данных XML.

«Нам повезло найти это», — сказал Латимор. «Это такие вещи, эти странные маленькие эксперименты, эти вещи, которые дети проводили много лет назад, которые они действительно могут захотеть увидеть и найти [однажды]».

Эти виды игр — это то, что профессор Game Center Нью-Йоркского университета Кларк описал как «бунт в зарослях», пространство, где игры могут быть чем угодно — для игры не требуется специального оборудования, и «круг людей, играющих в эти игры, был действительно разнообразным, — сказал Кларк. Он познакомил игроков с очень маленькими личными играми и другими, более «хардкорными» играми.

Кларк, которая ранее работала над продуктами Flash для Lego и других, обнаружила в своем исследовании, что дети в эпоху Flash были готовы опробовать кучу различных игр, игр, выходящих за рамки того, что считалось «социально приемлемым», если бы другие знали, что они играют. их.

Бунт в подлеске

Вот почему так много энтузиастов и разработчиков Flash хотят, чтобы история сохранялась (но не все; некоторые просили Латимора убрать игры с Flashpoint, и он сделал это).Конечно, были проблемы с Flash и его наследием — всегда есть желание с ностальгией оглянуться назад в розовых очках — но то, что представляла собой эпоха в целом, для многих стоит вспомнить. На самом деле нет экосистемы, аналогичной Flash-играм; самое близкое, что мы можем получить, — это такие сайты, как itch.io.

«Такой вид экосистемы может существовать там, где это просто дикий буйство творчества и люди, создающие самые разные вещи, хорошие и плохие», — сказал Кларк. «Вещи, которые приносят деньги, и вещи, которые не приносят деньги.Были эксперименты и клоны традиционных игр — всякая всячина. Я боюсь, что нас ждет время, когда все станет немного уже ».

Физика и биология лучевой терапии сверхвысокой мощности дозы (FLASH): тематический обзор

Лучевая терапия со сверхвысокой мощностью дозы (RT), или терапия «FLASH», получила значительный импульс после различных исследований in vivo, опубликованных с 2014 года, которые продемонстрировали снижение токсичности для нормальных тканей и аналогичный контроль опухоли для FLASH-RT по сравнению с обычными дозами. Оцените RT.Последующие исследования были направлены на изучение потенциала защиты нормальных тканей от FLASH, и с тех пор литература была наводнена публикациями по терапии FLASH. Сегодня некоторые считают, что FLASH-RT может «произвести революцию в лучевой терапии». Некоторые считают, что FLASH-RT может «произвести революцию в лучевой терапии». Цель этой обзорной статьи — представить текущее состояние этой интригующей техники RT и проанализировать существующие публикации по FLASH-RT с точки зрения ее физических и биологических аспектов.В разделе физики представлен современный ландшафт доставки и дозиметрии сверхвысоких мощностей дозы. В частности, подробно обсуждаются источники электронного, фотонного и протонного излучения, способные обеспечивать сверхвысокие мощности дозы наряду с их параметрами доставки пучка. Кроме того, представлены преимущества и недостатки детекторов излучения, подходящих для дозиметрии в FLASH-RT. Раздел биологии включает в себя краткое изложение новаторских исследований сверхвысокой мощности дозы in vitro, проведенных в 1960-х и начале 1970-х годов, и продолжается кратким обзором недавней литературы, исследующей реакции нормальной и опухолевой ткани на пучки электронов, фотонов и протонов.